Антидепрессанты

Антидепресса́нты — психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для терапии депрессии, оказывающие влияние на уровень нейромедиаторов, в частности серотонина, норадреналина и дофамина. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу, беспокойство, раздражительность и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Это так называемое тимолептическое действие (лат. thymoleptica, от Шаблон:Lang-grc «душа, настроение» + Шаблон:Lang-grc2 «вбирающий, втягивающий») — термин в 1958 году предложили П. Кильхольц (Paul Kielholz) и Шаблон:Нп3.

Многие антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессиейШаблон:Sfn.

Существуют исследования, в которых подвергается сомнению эффективность антидепрессантов при депрессии либо же приводятся данные, что разница между действием антидепрессантов и плацебо очень скромна, а также исследования, по данным которых разница между антидепрессантами и плацебо достигает клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессииШаблон:Переход.

Схема действия

Пространственная модель человеческой моноаминоксидазы А

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями<ref>Шаблон:Статья</ref>, одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Существует так называемый «антидепрессивный порог», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Некоторые из антидепрессантов могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата<ref>Шаблон:Статья</ref>. Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов<ref name="pmid14978354">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid11931344">Шаблон:Статья</ref>. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе<ref>Шаблон:Статья</ref>. Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.

История

Ошибка создания миниатюры:

Длительное время в качестве основного лечения, а затем для вспомогательной терапии использовался экстракт зверобоя

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов<ref>Шаблон:Статья</ref>, бромиды, барбитураты, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, в настоящее время относимые к другим фармакотерапевтическим группам.

Амфетамины применяли у пациентов с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты — при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии была очень сомнительной<ref name="Марценковский">Шаблон:Статья</ref>.

Алкалоиды

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучению индольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола — β-карболин. За период 1952—1962 годов карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций<ref>Шаблон:Статья</ref>.

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального советского антидепрессанта пиразидол<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Препараты зверобоя

Шаблон:Main Препараты зверобоя со времён античности применялись при лечении депрессий, бессонницы и тревожности (лат. Hypericum perforatum L.; англ. Шаблон:Lang-en2): экстракты, настойки, отвары и т. п.<ref name="Горьков">Шаблон:Статья</ref> Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. Впервые препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 году в Германии и Австрии и сразу же завоевали популярность, в 1999 году получив лидерство по объёму лекарственных продаж. Эффективность их при лёгких и умеренных депрессиях сопоставима с эффективностью стандартных антидепрессантов (антидепрессантов группы ТЦА и группы СИОЗС)<ref name="Горьков" /><ref name="Гелариум Гиперикум">Шаблон:Статья</ref>. Лишь при тяжёлых депрессиях зверобой, по-видимому, уступает стандартным антидепрессантам по тимолептической активности<ref name="Гелариум Гиперикум" /> и, возможно, не превосходит плацебо<ref name="Linde">Шаблон:Статья Краткий пересказ статьи на русском языке: Зверобой в борьбе с депрессиейШаблон:Недоступная ссылка</ref>.

Эффективность зверобоя в лечении депрессий доказана многочисленными клиническими испытаниями<ref name="Linde-Cochrane">Шаблон:Статья</ref><ref name="Азимова">Шаблон:Статья</ref><ref name="Ушкалова">Шаблон:Статья</ref> и несколькими метаанализами<ref name="Ушкалова" /> — в частности, метаанализом более 20 исследований, в которых принимали участие свыше 1500 человек<ref name="Азимова" />, и кохрейновским обзором 29 исследований, в которых участвовали 5489 человек<ref name="Linde-Cochrane" />. В Великобритании в 23 рандомизированных двойных слепых исследованиях экстракт зверобоя сравнивался с плацебо и стандартными антидепрессантами в лечении лёгких и умеренных депрессивных расстройств у 1757 амбулаторных пациентов. Результаты исследования показали, что экстракт зверобоя при слабо или умеренно выраженной депрессии более эффективен, чем плацебо, и столь же эффективен, как обычные антидепрессанты<ref name="Грицай">Шаблон:Статья</ref>.

Препараты зверобоя отличаются большей безопасностью и лучшей переносимостью, чем стандартные антидепрессанты<ref name="Горьков" /><ref name="Гелариум Гиперикум" />; побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, в клинических испытаниях при приёме зверобоя встречались реже<ref name="Горьков" /><ref name="pmid10787369">Шаблон:Статья Перевод: Медикаментозная терапия острой большой депрессии и дистимии Шаблон:Webarchive</ref>. Тем не менее, при его приёме могут возникать усталость, беспокойство, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, покраснение кожи, зуд, фотосенсибилизация. Как и при применении других антидепрессантов, возможно развитие маниакальных состояний у пациентов, страдающих биполярной депрессией<ref name="Щекина">Шаблон:Статья</ref>. При терапии зверобоем следует избегать одновременного применения СИОЗС и ингибиторов МАО<ref name="CINP">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.

Множество различных препаратов зверобоя обычно доступно в аптечной сети без рецепта, и они различаются количеством, концентрацией и соотношением активных и неактивных, полезных и потенциально вредных компонентов<ref name="CINP" />Шаблон:Rp. Конкретные лекарственные формы зверобоя могут значительно отличаться от тех, которые изучались в клинических испытаниях<ref name="pmid10787369" />. Некоторые из препаратов содержат лишь незначительные количества биологически активных компонентов<ref name="Linde" />.

Изониазид и имипрамин

Файл:Isoniazid skeletal.svg

Структурная формула изониазида — первого антидепрессанта

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулёзных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали лёгкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице<ref name="pmid14906149">Шаблон:Статья</ref>. Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных. В 1952 году французский психиатр Жан Деле сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом<ref>Шаблон:Книга</ref>. В том же году вслед за Деле американский психиатр Макс Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным, а сами препараты антидепрессантами (1953)<ref>Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка</ref><ref>David Healy «The Creation of Psychopharmacology»</ref>.

Несмотря на то, что изониазид — это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует фермент диаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А<ref>Шаблон:Книга</ref>.

За несколько лет до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов — имипрамин. В 1950 году начались его клинические исследования, однако вплоть до 1954 года препарат не использовался в клинической практике, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения — антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания<ref>Шаблон:Cite web</ref>. С 1954 по 1957 год имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годовШаблон:Sfn и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают лишь 50—100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объёму с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Новые поколения

В 1960-х годах появились селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путём увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов.

Советские и российские антидепрессанты

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % раствор гематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффективным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гематопорфирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

Файл:AMT.svg

Структурная формула индопана

Проводимые во ВНИХФИ систематические исследования психотропных веществ и работы по синтезу алкалоидов позволили советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательным ингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году<ref>Приказ Минздрава СССР от 30.12.1964 № 714 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»</ref>. Из-за серьёзных побочных психоделических и галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в СССР использовался нейролептик карбидин.

Азафен и пиразидол

Первым оригинальным советским антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года<ref>Приказ Минздрава СССР от 01.06.1970 № 356 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»Шаблон:Недоступная ссылка</ref>. Препарат нашёл применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, эффективен прежде всего при депрессиях лёгкой и средней тяжести<ref name="Tyuvina">Шаблон:Статья</ref>. Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко — преимущественно в начале терапии или при высоких дозах — присутствуют такие чаще всего слабо выраженные побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения<ref name="Tyuvina" /><ref>Шаблон:Статья</ref>. Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют<ref name="Topchiy">Шаблон:Статья</ref>. В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления<ref>Информационное письмо Комитета фармации от 30 декабря 1996 г. № 1-07/3010</ref>. С 2005 года производство азафена в России возобновлено<ref name="Topchiy" />.

Другим оригинальным антидепрессантом является разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой<ref>Шаблон:Статья</ref> препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Препарат разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года<ref>Приказ Минздрава СССР от 25.07.1975 № 689 «О разрешении к медицинскому применению новых лекарственных средств»</ref>. Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А<ref>Шаблон:Статья</ref>. К особенностям действия препарата относят сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, утверждается, что пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо<ref>Шаблон:Статья</ref>. Пиразидол выпускается в России и по сей день.

Пиразидол имеет слабую доказательную базу (существуют лишь единичные небольшие РКИ) и практически неизвестен в западных странах. Слабость доказательной базы и ненадёжность терапевтического эффекта, а также неоправданно большая стоимость высоких доз этого препарата (невыгодное соотношение стоимости и эффективности) ограничивают его использование в клинической практике<ref name="Быков, Беккер">Шаблон:Книга</ref>. Азафен тоже имеет низкий уровень доказательности: существуют лишь данные неконтролируемых (открытых) исследований<ref name="Мосолов">Шаблон:Книга</ref>.

Классификация

Наиболее удобна для практического применения следующая классификацияШаблон:Sfn антидепрессантов:

1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
   • Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имипрамин, амитриптилин)
   • Избирательного действия
     • Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
     • Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)
2. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
   • Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)
   • Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).
3. Агонисты рецепторов моноаминов
   • Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
   • Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяютШаблон:Sfn<ref name="Мосолов" /><ref name="Vereitinova">Шаблон:Статья</ref><ref name="Чайка">Шаблон:Книга</ref><ref>Шаблон:Книга</ref>:

1. Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амоксапин, амитриптилин, азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин.
2. Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин, досулепин.
3. Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола), адеметионин, ребоксетин, бупропион.

В отличие от собственно антидепрессивного (тимолептического) эффекта, седативный или психостимулирующий может развиваться в первые же дни терапии. Назначение антидепрессантов-седатиков целесообразно в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации, стимулирующих — при заторможенности и апатии; препараты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях<ref name="Мосолов" />. Несоблюдение данного принципа может снизить эффективность антидепрессивной терапии и даже привести к утяжелению состояния.

Так, применение стимулирующих антидепрессантов при тревожных депрессиях или при сложных тревожно-бредовых синдромах может усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушения сна, вызвать обострение психотической симптоматики; при наличии у пациента суицидальных мыслей стимулирующие антидепрессанты могут способствовать реализации суицидальных тенденций<ref>Шаблон:Книга</ref>. При простых депрессивных синдромах активирующее влияние антидепрессантов-стимуляторов способствует уменьшению заторможенности, что тоже может привести к аутоагрессивным действиям<ref name="Юрьева">Шаблон:Книга</ref>.

Антидепрессанты сбалансированного действия обладают, как правило, дозозависимым сбалансированным эффектом: стимулирующее действие этих препаратов чаще всего проявляется при их применении в малых и в высоких дозах, а седативное — при применении в средних суточных дозах. Исключение составляют те из антидепрессантов сбалансированного типа, для которых характерен недозозависимый сбалансированный эффект с преобладанием седативного или стимулирующего действия (например, милнаципран и пиразидол)<ref name="Чайка" />.

Не все антидепрессанты можно чётко отнести к той или иной группе в зависимости от наличия у них стимулирующего, седативного или сбалансированного эффекта. Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия, отмечая наличие у него противотревожного эффекта<ref name="Мосолов" />, другие — к антидепрессантам-стимуляторам<ref name="Крылов"/><ref name="Смулевич"/>. Милнаципран порой относят к сбалансированным антидепрессантам<ref name="Крылов"/><ref name="Смулевич"/>, другие авторы отмечают преобладание в его действии психостимулирующего эффекта<ref name="Мосолов" /><ref name="Drobizhev">Шаблон:Статья</ref>. Миртазапин называют препаратом сбалансированного действия<ref name="Чайка" /> или седативным препаратом<ref name="Смулевич"/>, пароксетин — антидепрессантом-стимулятором<ref name="Чайка" />, сбалансированным<ref>Шаблон:Книга:Машковский-15</ref> или седативным препаратом<ref name="Смулевич"/>.

Некоторые препараты оказывают, помимо антидепрессивного, выраженный антиноцицептивный (противоболевой) эффект; выделяют также и антидепрессанты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

В зависимости от длительности периода полувыведения выделяют<ref name="Baldessarini"/>:

1. Антидепрессанты с коротким периодом полувыведения (менее 20 часов), например бупропион, десвенлафаксин, дулоксетин, пароксетин, венлафаксин.
2. Антидепрессанты с периодом полувыведения средней длительности (20—30 часов), например эсциталопрам, флувоксамин, миртазапин, вилоксазин.
3. Антидепрессанты с длительным периодом полувыведения, например циталопрам, флуоксетин, сертралин.

Риск синдрома отмены в значительной степени связан с длительностью периода полувыведения (антидепрессантам с коротким периодом полувыведения, как, например, пароксетин, венлафаксин, присущ более высокий риск синдрома отмены)<ref name="Baldessarini"/>.

Классы антидепрессантов

Ингибиторы моноаминоксидазы

Неизбирательные ингибиторы

Файл:Lisdexamfetamine caps.jpg

Капсулы амфетамина

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей)<ref name="Vereitinova" />. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО — ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин.

Побочные эффекты

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печениШаблон:Sfn (например, с большинством препаратов от кашля и простуды<ref name="Мосолов" />, большинством обезболивающих препаратов<ref name="Арана-антидепрессанты" /><ref name="Койл">Шаблон:Книга</ref>, пероральными гипогликемическими средствами, леводопой<ref name="Койл" />) и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения тираминового («сырного») синдрома, под которым подразумевают стойкую артериальную гипертензиюШаблон:Sfn с риском инсульта или инфаркта миокарда<ref>Шаблон:Статья</ref>.

К числу богатых тирамином продуктов, обуславливающих повышенный риск развития «сырного синдрома», относятся все сыры, кроме свежего домашнего сыра (творога)<ref name="Арана">Шаблон:Книга</ref>, особенно острые и выдержанные<ref name="Бернс">Шаблон:Книга</ref>; молоко, сливки<ref name="Белозеров">Шаблон:Книга</ref>, сметана<ref name="Бёрнс" />, кефир<ref name="Попов, Вид">Шаблон:Книга</ref>; красное вино, пиво, содержащее дрожжи (неочищенное)<ref name="Арана" />; копчёности, куриная и говяжья печень<ref name="Арана" />, мясные бульоны<ref name="Попов, Вид" />, маринады<ref name="Койл" />, жареная домашняя птица<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />; икра, копчёная рыба, сельдь (сушёная либо солёная), вяленая<ref name="Арана" /> и маринованная рыба<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />; экстракты дрожжей<ref name="Арана" /><ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />; бобы, чечевица, фасоль, соя<ref name="Бёрнс" />; квашеная капуста<ref name="Арана" />; перезрелые фрукты, консервированный инжир<ref name="Арана" />, бананы<ref name="Щёкина" />, авокадо, изюм<ref name="Бёрнс" />; пряности<ref>Шаблон:Книга:Самохвалов-Психиатрия</ref>; все виды печенья<ref name="Бёрнс" />. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить<ref name="Арана-антидепрессанты">Шаблон:Книга</ref>; не следует употреблять их также в течение 14 дней после окончания приёма препаратов данной группы<ref name="Костюченко-1">Шаблон:Статья</ref>. В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов<ref name="Мосолов" />.

Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина, приводящим к повышению артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль<ref name="Мосолов" />.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностьюШаблон:Sfn<ref name="Vereitinova" />. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи<ref>Шаблон:Книга</ref>, ортостатическую гипотонию, тахикардию, отёки, увеличение массы тела<ref name="Койл" />, гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения<ref name="Vereitinova" />. Приём ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие<ref name="Аведисова">Шаблон:Статья</ref>.

Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность<ref name="Койл" />.

Избирательные ингибиторы

Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пиразидол, инказан, бефол) либо МАО-B (селегилин) — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при приёме моклобемида ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам (особенно страдающим гипертонией) следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков<ref name="Мосолов" />. Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Селегилин также используется при лечении болезни Паркинсона (в низких дозах). В антидепрессивных высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он становится неизбирательным ингибитором МАО, поэтому должны соблюдаться соответствующие ограничения в диете<ref name="Арана-антидепрессанты" />.

Побочные эффекты

К возможным побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции<ref name="Vereitinova" />.

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов

Трициклические антидепрессанты

Файл:Trimipramin.svg

Тримипрамин. Характерная особенность «трицикликов» — три соединённых (конденсированных) кольца

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты (ТЦА, трициклики) объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными<ref>Шаблон:Книга</ref>.

Блокируют обратный захват нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и серотонина) пресинаптической мембраной. Показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро редуцировать нарушения сна у страдающих депрессией<ref name="Мосолов" />. ТЦА присуща сильно выраженная анальгетическая активность<ref name="Быков, Беккер" />.

Так как ТЦА являются давно применяемой группой антидепрессантов, по ним существует самая большая по объёму и качеству доказательная база, подтверждающая их терапевтическую мощность. Прежде практические руководства рекомендовали трициклические антидепрессанты как препараты первого выбора при тяжёлых, в частности суицидально опасных или психотических депрессиях, однако после того, как на рынке появились сравнимые по мощности антидепрессанты других групп, ТЦА утратили свои лидирующие позиции при лечении тяжёлых депрессий<ref name="Быков, Беккер" />.

Препараты этой группы удобны также своей невысокой стоимостью и повсеместной доступностью, своей распространённостью, наличием дженериков. Удобны они и тем, что для них давно определён диапазон терапевтически эффективных концентраций в крови и граница потенциально токсических концентраций; существуют надёжные лабораторные методы определения концентрации ТЦА и их основных фармакологически активных метаболитов в крови<ref name="Быков, Беккер" />.

Недостатками ТЦА являются<ref name="Быков, Беккер" />:

• большое количество побочных эффектов, вследствие этого — худшая переносимость препаратов данной группы и частое нежелание пациентов применять их;
• высокая токсичность при передозировке;
• наличие большого количества противопоказаний, что ограничивает их применение у пожилых и соматически ослабленных больных;
• тератогенный эффект;
• очень узкий терапевтический диапазон, мешающий существенно завышать дозу по сравнению с максимально допустимой по инструкции;
• перекрёстная резистентность (если у пациента оказался неэффективен один препарат этой группы, практически нет смысла назначать другой).

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами, и трициклики, являющиеся вторичными аминами. Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов представляют собой активные метаболиты третичных аминов, образующиеся из них в организме. Например, дезипрамин — один из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин — один из активных метаболитов амитриптилина<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Побочные эффекты

К наиболее характерным побочным действиям трициклических антидепрессантов относятся холинолитические (антихолинергические) эффекты: сухость во рту, запоры, задержка мочи, ухудшение зрения (мидриаз и паралич аккомодации)<ref name="Браунвальд">Шаблон:Книга</ref>. Менее частые антихолинергические побочные действия — повышение внутриглазного давления, тахикардия, иногда — дисфагия (нарушение акта глотания)<ref name="Щёкина" />, ахалазия (нарушение проходимости) пищевода<ref name="Мосолов-основы" />, непроходимость кишечника<ref name="Белозеров-2">Шаблон:Книга</ref>. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов может приводить к снижению когнитивных функций<ref name="Щёкина" /> (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования<ref name="Vereitinova" />); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она приводит к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями<ref name="Щёкина" />. Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности<ref name="Щёкина" />. Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии)<ref>Шаблон:Статья</ref>. В некоторых случаях при приёме ТЦА может развиваться антихолинергический синдром<ref name="Волков">Шаблон:Книга</ref>.

Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию (которая проявляется слабостью, головокружениями, обморочными состояниями<ref name="Vereitinova" />), ортостатическую тахикардию<ref name="Быков, Беккер" />, эпизодическую гипертензию<ref name="Костюченко-2">Шаблон:Статья</ref>, тошноту, рвоту, горечь во рту, нарушение перистальтики кишечника<ref name="Мосолов-основы" />, недержание мочи<ref name="Белозёров-2" />, головную боль, эйфорию<ref name="Щёкина" />, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подёргивания мышц<ref name="pmid10787369" />, тремор, нистагм, атаксия, дизартрия<ref name="Мосолов-основы" />, нарушения координации, периферическая невропатия<ref name="Гельдер-Оксфорд-2">Шаблон:Книга</ref>); злокачественный нейролептический синдром<ref name="pmid10787369" />, шизофреноподобный психоз и параноидные состояния<ref name="Белозёров-2" />, неблагоприятное влияние на печень<ref name="CINP" /> и холестатическую желтуху<ref name="Мосолов-основы" />, развитие глаукомы<ref>Шаблон:Публикация</ref>, гиперпролактинемию<ref name="Быков, Беккер" />, сахарный диабет<ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>, макулопапулёзную сыпь с отёком (дерматоваскулит), крапивницу, анемию, агранулоцитоз<ref name="Мосолов-основы" />, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, тератогенный эффект.

При длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие<ref name="Vereitinova" /><ref>Шаблон:Статья</ref><ref name="Chetly">Шаблон:Книга</ref> (нарушения сердечной проводимости, аритмии, снижение сократительной активности миокарда<ref name="Щёкина" />, ишемические нарушения, инфаркт миокарда<ref name="Мосолов-основы" />). ТЦА часто вызывают сексуальные побочные эффекты: снижение либидо и оргазма, эректильную дисфункцию, задержку эякуляции, задержку оргазма, болезненную эякуляцию и болезненный оргазм<ref name="Аведисова" />. При биполярном расстройстве (в том числе при невыявленном ранее биполярном расстройстве у пациентов с депрессивной фазой) для ТЦА характерны высокая частота инверсий фазы в манию или гипоманию, развитие смешанных состояний или быстрой цикличности<ref name="Быков, Беккер" />.

Приём ТЦА беременными связан с повышенным риском невынашивания беременности<ref name="Ушкалова-беременность-2012">Шаблон:Публикация</ref>, индуцированных родов и кесарева сечения. Существуют противоречивые данные относительно того, вызывают ли трициклические антидепрессанты пороки развития. При приёме трициклических антидепрессантов в поздние сроки беременности у новорождённого может развиваться синдром отмены, который проявляется главным образом раздражительностью, затруднением питания, расстройствами сна и судорогами, в тяжёлых случаях — нарушениями дыхания, задержкой мочи, тахикардией, цианозом и повышением мышечного тонуса<ref name="Ушкалова-беременность">Шаблон:Книга</ref>.

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике<ref name="Vereitinova" />. По статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий либо из-за недостаточного повышения дозировки клиницистами. Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость<ref name="Костюченко-1" />. С другой стороны, амитриптилин может являться препаратом выбора для малообеспеченных пациентов, оптимальным по соотношению «цена — качество»<ref name="Пехтерев">Шаблон:Статья</ref>.

В странах Европейского союза и США ТЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии из-за наличия у них тяжёлых побочных действий<ref name="Марценковский" />.

Существует значительный риск злоупотребления трициклическими антидепрессантами подгруппы третичных аминов, что, возможно, связано с их антигистаминным и антихолинергическим эффектом<ref name="Evans">Шаблон:Публикация</ref>. В Международной классификации болезней злоупотребление антидепрессантами относится к рубрике F55.0 — злоупотребление веществами, не вызывающими зависимость.

Третичные амины

Файл:Doxepin film-coated tablets.jpg

Доксепин — один из третичных аминов

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина)<ref>Шаблон:Книга</ref>.

Атипичные трициклики

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов<ref>Шаблон:Книга</ref>.

К атипичным трицикликам относятся:

• Транквилизатор алпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
• Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
• Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
• Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют в малых дозах: за счёт воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи<ref>Шаблон:Статья</ref> — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в дозах, применяемых для лечения психозов.
• Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории России этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства<ref>Приказ Минздравсоцразвития РФ от 13.10.2006 г. № 703 «О внесении изменения в приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. № 785»</ref>. Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти<ref>«Легальная наркоагрессия в России (Хроники необъявленной войны)». — М., 2008.</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.
• Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

Гетероциклические (тетрациклические) антидепрессанты

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерацииШаблон:Sfn. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Файл:Prozac.jpg

«Прозак» — торговое название флуоксетина. Это типичный представитель селективных ингибиторов обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это группа современных и сравнительно легко переносимых антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация<ref name="Костюченко-1" />; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже<ref name="Мосолов" />.

Механизм действия СИОЗС — ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, что приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели<ref name="Дробижев, Мухин">Шаблон:Статья</ref>. Однако по мере накопления данных о действии этой группы антидепрессантов было выяснено, что, кроме ингибирования обратного захвата серотонина, они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства<ref name="Дробижев, Мухин" /> (выраженные в меньшей мере). В частности, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 5-HT_2С-рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств<ref name="Дробижев, Мухин" />.

Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего<ref>Шаблон:Статья</ref> во многих странах<ref name="PRESCORN2004">Шаблон:Книга</ref>. Помимо терапии депрессии, используются также при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приёма пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс, аркетис), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра), флувоксамин (феварин, рокона, иффифлок, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс), вилазодон (виибрид), дапоксетин (прилиджи).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры<ref name="Мосолов" />.

К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии), гиперпролактинемия (повышение пролактина)<ref name="Trenque">Шаблон:Статья</ref>, увеличение массы тела, остеопороз<ref name="Gelenberg" />.

Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла»<ref name="Vereitinova" /><ref>Шаблон:Книга</ref><ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Leo R.L. (2001) Movement Disturbances Associated With SSRIs Шаблон:Wayback. Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5.</ref>.

Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающих при приёме СИОЗС утраты мотивации и эмоционального притупления, не являющихся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый характер и обратим при отмене, приводит к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков<ref name="pmid15330228">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid16553543">Шаблон:Статья</ref>.

Существует также пост-СИОЗС сексуальная дисфункция, которая в редких случаях продолжается долгое время после того, как применение антидепрессантов было прекращено. Может быть необратимой<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром<ref name="pmid10787369" />.

Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы<ref name="pmid19587851">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid12908846">Шаблон:Статья</ref>.

Применение СИОЗС во время третьего триместра беременности связано с симптомами отмены у новорождённых, а также с повышенным риском возникновения у них лёгочной гипертензии<ref name="Andrews">Шаблон:Статья</ref>. Возможно развитие у новорождённых, матери которых принимали во время беременности СИОЗС, синдрома плохой адаптации, проявляющегося тремором, повышением мышечного тонуса и периостальных рефлексов, толчкообразными движениями, нарушениями питания или пищеварения, раздражительностью, ажитацией, угнетением дыхания, обратимыми нарушениями сердечной проводимости<ref name="Ушкалова-беременность" />. Есть также данные о том, что приём ингибиторов обратного захвата серотонина во время беременности может приводить к нарушениям психического развития у детей, в частности расстройствам аутистического спектра<ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite pmid</ref>. Приём СИОЗС беременными приводит к повышенному риску развития речевых и языковых расстройств у детей<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

Шаблон:Main Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой является выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований<ref>Шаблон:Статья</ref>, эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Побочные эффекты

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция<ref name="Щёкина" />. При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания<ref name="Henderson">Шаблон:Статья</ref>.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Файл:EffexorXR 75and150mg.png

Венлафаксин выпускается в капсулах

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants), — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты данной группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжёлых депрессий. Известные представители данной группы — венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон), десвенлафаксин (пристик, элифор), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел). Новым представителем группы также является левомилнаципран (фетцима) — левовращающий энантиомер милнаципрана.

Венлафаксин и дулоксетин в обычных терапевтических дозах демонстрируют больший показатель обратного захвата серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в обычных дозах более избирательно ингибирует обратный захват норадреналина<ref name="CINP" />Шаблон:Rp. В дозах ниже 150 мг венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения, при повышении его дозировки усиливается норадренергический механизм<ref name="Арана-антидепрессанты" />.

СИОЗСиН значительно легче переносятся, чем трициклические антидепрессанты, и для них нехарактерны или в гораздо меньшей степени характерны присущие ТЦА побочные эффекты: антихолинергические побочные действия (запоры, задержка мочи, обострение глаукомы), α-адреноблокирующее и гипотензивное действие (ортостатическая гипотензия и ортостатическая тахикардия), седативный эффект и повышение массы тела. Из представителей группы СИОЗСиН лишь венлафаксин не лишён выраженных антихолинергических побочных действий, способности вызывать седативный эффект и повышение массы тела. СИОЗСиН реже ТЦА вызывают развитие мании или гипомании, развитие смешанных состояний либо быстрого цикла при лечении. Переносимость СИОЗСиН приближается к переносимости СИОЗС, хоть и уступает ей<ref name="Быков, Беккер" />.

При этом считается, что СИОЗСиН не уступают или лишь в небольшой мере уступают ТЦА по антидепрессивному действию и что они являются препаратами выбора при тяжёлых и суицидальных депрессиях, при психотической депрессии (совместно с антипсихотиками). Также СИОЗСиН обладают сильным анальгетическим эффектом и превосходят по этому параметру СИОЗС<ref name="Быков, Беккер" />.

Побочные эффекты

СИОЗСиН имеют больше побочных эффектов, чем СИОЗС, и потому не могут быть рекомендованы в качестве препаратов первой линии при депрессиях лёгкой и умеренной степени<ref name="Быков, Беккер" />. Характер и частота побочных эффектов представителей этой группы различаются. Возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения)<ref name="Drobizhev" /><ref name="Костюченко-1" />, со стороны желудочно-кишечной системы (тошнота, рвота, понос, спастические запоры), со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, тризм, тремор, акатизия или другие экстрапирамидные расстройства<ref name="Быков, Беккер" />, сонливость, бессонница<ref name="Stahl" />, обострение тревоги и бессонницы, обострение суицидальных тенденций, развитие мании или гипомании<ref name="Быков, Беккер" />), при приёме венлафаксина и милнаципрана — со стороны мочеполовой системы<ref name="Drobizhev" /> (дизурические явления, аноргазмия, снижение либидо, торможение эякуляции<ref name="Быков, Беккер" />). Возможны также повышенное потоотделение, гипергликемия, мидриаз, повышение внутриглазного давления<ref name="Быков, Беккер" />, сухость во рту<ref name="Stahl" />.

Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, которое связано с высоким риском такого рода нарушений<ref name="Stahl">Шаблон:Статья</ref>. Характерным для венлафаксина побочным эффектом также является тошнота, которая зависит от дозы и проходит со временем<ref name="clinpsy">Шаблон:Публикация Оригинал: Шаблон:Книга</ref>. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно — особенно в начале лечения — возникновение таких побочных эффектов, как психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, нарушения аккомодации, снижение аппетита, диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек<ref name="Щёкина" />. Иногда развивается системная гипертензия, поэтому всем принимающим венлафаксин пациентам необходимо периодически в первые месяцы лечения, а также при повышении дозы измерять артериальное давление<ref name="clinpsy" />.

Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу<ref name="Drobizhev" />; также с его приёмом ассоциируются тремор и повышение активности печёночных трансаминаз<ref name="Щёкина" />.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). К отличительным особенностям бупропиона относятся малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами.

Бупропиону свойственно общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор<ref>Шаблон:Книга</ref>, несмотря на отсутствие наркотических свойств). С этим связано то, что бупропион имеет преимущества в лечении вяло-апатических депрессий и депрессий, в которых преобладает ангедония и снижение мотивации, а также возможно его применение как корректора при развитии СИОЗС-индуцированного синдрома апатии<ref name="Быков, Беккер" />.

Для бупропиона характерно растормаживающее действие на либидо, в связи с чем он часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Побочные эффекты

Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с нервной анорексией и булимией по причине его свойства снижать аппетит, которое, однако, может быть полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА<ref name="Арана-антидепрессанты" />. При приёме бупропиона возможно развитие гипертензии<ref name="Gelenberg">Шаблон:Статья На основе материала: Gelenberg AJ, Freeman MP, Markowitz JC et al «Practice guideline for the treatment of patients with major depressive disorder» // American Journal of Psychiatry (2010; Vol. 167, № 10, Р. 2—124)</ref>. У некоторых пациентов, принимающих бупропион, отмечались изменения поведения, развитие депрессии или усугубление имеющихся депрессивных симптомов, появление суицидальных мыслей и поведения<ref>Шаблон:Cite web Источник: FDA News Release, 1.07.2009</ref>.

При применении бупропиона сильно снижается судорожный порог, что нежелательно для пациентов с нарушениями на ЭЭГ, с черепно-мозговой травмой в анамнезе и др.<ref name="Быков, Беккер" />

Агонисты рецепторов моноаминов

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α₂-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС (такие, как сексуальные расстройства, бессонница и тревога, тошнота и рвота, понижение аппетита, анорексия, выпадение волос)<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Побочные эффекты

Хотя для НаССА не характерны побочные эффекты, присущие СИОЗС, они обладают и собственным спектром побочных действий. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью, артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах<ref name="Щёкина" />.

Специфические серотонинергические антидепрессанты

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными действиями и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Файл:Trazodone structure.svg

Химическая структура тразодона

К препаратам этой группы относятся тразодон (триттико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли фазы быстрого сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА<ref>Шаблон:Статья</ref>. Однако равная эффективность тразодона в сравнении с другими антидепрессантами при лечении депрессии ставится под сомнение.

Тразодон также обладает способностью улучшать эректильную функцию у мужчин (вплоть до вызывания приапизма — болезненных спонтанных эрекций), не связанной с антидепрессивной активностью и реализующейся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Побочные эффекты

Побочными эффектами тразодона являются чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях — сердечная аритмия<ref name="Арана-антидепрессанты" />.

У нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени)<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>, в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и указать на необходимость информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США<ref>Шаблон:Статья</ref>.

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не его токсичность для печени, мог бы расширить арсенал антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Мелатонинергический антидепрессант

Антидепрессант необычной структуры и спектра действия агомелатин («вальдоксан») стимулирует мелатониновые (MT₁ и MT₂) и блокирует серотониновые 5-HTШаблон:Sub рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явленийШаблон:Sfn. В дополнение к антидепрессивным свойствам агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы (ритмы сна — бодрствования)<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Побочные эффекты

Наиболее часто при приёме агомелатина могут встречаться такие побочные явления, как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости; редко — повышение или снижение веса, галлюцинации, аллергические реакции<ref>Шаблон:Cite web</ref>.

Со стороны {{#if: система организма, включающая в себя печень, жёлчные протоки и жёлчный пузырь | {{#if:

 | [[{{{3}}}|гепатобилиарной системы]]
 | гепатобилиарной системы
 }}

| гепатобилиарной системы }}{{#if: |}}: повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, увеличение активности ГГТ, АЛТ и АСТ, желтуха, печёночная недостаточность<ref>Шаблон:Cite web</ref>.

Предшественники серотонина

L-триптофан и 5-окситриптофан (5-гидрокситриптофан, 5-НТР) являются прекурсорами (предшественниками) серотонина (5-окситриптамина, 5-НТ): серотонин синтезируется из триптофана окислением в 5-окситриптофан, затем декарбоксилированием. Гипотеза о том, что при депрессивных расстройствах уменьшается содержание в мозге серотонина, привела к терапевтическому использованию L-триптофана и 5-окситриптофана. Они применяются как в качестве монотерапии, так и в сочетании с традиционными антидепрессантами<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />. Имеются данные контролируемых испытаний, согласно которым добавление L-триптофана может усиливать терапевтический эффект ИМАО. Назначение L-триптофана рекомендуется для дополнительного потенцирования серотонинергических эффектов комбинаций «литий + ИМАО» и «литий + кломипрамин» («серотониновый коктейль»)<ref name="Быков" />.

Побочные эффекты

К побочным действиям L-триптофана относятся тошнота и анорексия. Кроме того, он вызывает сонливость днём, а если принимать его вечером — может улучшать ночной сон<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />. 5-окситриптофан может вызывать диарею, рвоту<ref name="ReferenceA">Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite pmid</ref>, при передозировке у пациентов с карциноидным раком — повреждение клапана сердца или фиброз сердца<ref name="pmid15781732">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid12466135">Шаблон:Статья</ref>. При сочетании триптофана<ref name="Арана" /> и 5-окситриптофана<ref name="Interactions">Шаблон:Cite web</ref> с традиционными антидепрессантами (СИОЗС, ИМАО) возможен серотониновый синдром<ref name="Арана" /><ref name="Interactions" />.

Показания к применению антидепрессантов

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства. Однако антидепрессанты в клинической практике используют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, неврозы, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА)<ref name="autogenerated1">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка</ref>. Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Не рекомендуется использовать антидепрессанты при лёгкой депрессии из-за неоптимального соотношения критериев «риск—польза». Исключение составляют случаи, когда симптомы остаются стойкими после применения других методов лечения, а также при наличии в анамнезе умеренной или тяжёлой депрессии<ref name="Костюченко-1" />.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность<ref name="Мосолов" />, тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесённого инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, {{#if: сужение просвета привратника (выходная часть желудка), приводящее к расширению желудка и нарушению пищеварения | {{#if:

 | [[{{{3}}}|пилоростеноз]]
 | пилоростеноз
 }}

| пилоростеноз }}{{#if: |}}, паралитическая непроходимость кишечника<ref name="Мосолов" />, рефлюкс-эзофагит, эпилепсия<ref name="Быков, Беккер" />, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза<ref name="Мосолов" />. Пациентам, страдающим деменцией, нежелательно назначать антидепрессанты с сильным антихолинергическим действием (ТЦА) из-за риска усиления когнитивных нарушений, а в случае, если всё же необходимо применять препараты данной группы, назначать их лишь в низких дозах<ref name="Джекобсон" />. ТЦА также противопоказаны при наличии делирия в анамнезе<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома<ref name="Мосолов" />.

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем<ref name="Vereitinova" />.

Особенности действия

Антидепрессанты являются сильнодействующими препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы, поэтому их самостоятельный приём без назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключение представляют собой ИМАО, а также коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

Не существует доказательных данных о большей эффективности либо о более быстром действии антидепрессантов какой-то одной группы (считается, впрочем, что амитриптилин, кломипрамин и венлафаксин несколько эффективнее, чем СИОЗС, при лечении тяжёлых госпитализированных депрессивных пациентов). Значение имеют различия антидепрессантов по профилю побочных эффектов, возможности взаимодействия с другими препаратами и степени опасности передозировки; более новые антидепрессанты переносятся лучше, чем старые, что влияет на вероятность отказа пациентов от их приёма и имеет большое значение для клинической практики<ref name="Бауэр" />.

В метаанализе 2009 года, сравнивавшем 12 антидепрессантов нового поколения, значительно превосходящими остальные были признаны миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин<ref>Шаблон:Cite web</ref>. Существуют данные в пользу того, что комбинация двух антидепрессантов (например, миртазапина с флуоксетином или венлафаксином) позволяет увеличить число ремиссий вдвое по сравнению с терапией одним препаратом<ref>Шаблон:Cite web</ref>. На основании других исследований, напротив, высказывается мнение, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, при этом возрастает частота и выраженность побочных действий<ref>Шаблон:Статья</ref>.

При приёме антидепрессантов возможны изменения аппетита и массы тела. Например, миртазапин и пароксетин их увеличивают<ref name="Stimmel">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref><ref name="autogenerated1032">Шаблон:Статья</ref>, в то время как некоторые другие антидепрессанты (такие, как бупропион и венлафаксин) уменьшают<ref name="Bupropion weight">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>.

Сроки перед началом антидепрессивного действия

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти не менее 2—3 недель до того, как начнёт проявляться их основное терапевтическое, то есть антидепрессивное действие. (Исключение составляют так называемые «быстрые» антидепрессанты, основной эффект которых развивается уже к концу первой недели терапии; наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. На первой неделе терапии развивается также антидепрессивное действие ИМАО.)<ref name="Чайка" /> Тем не менее часто присутствует и немедленный терапевтический эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием и который не является специфическим именно для антидепрессантов.

В некоторых случаях антидепрессивное действие развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата: например, при применении СИОЗС<ref name="Мосолов" />, хотя чаще всего тимоаналептический эффект СИОЗС формируется к концу 2—5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина — через 12—14 дней после начала их приёма<ref name="Чайка" />.

Если обнаруживается неполный терапевтический эффект, лечение продлевают на 4—6 недель. Существуют исследования, описывающие группы пациентов, более медленно отвечающих на терапию: таким пациентам требовалось около 10—16 недель для начала проявления основного эффекта<ref name="Быков">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.

Выбор антидепрессанта

При выборе источника информации о действии лекарственного препарата<ref>Использование технологии MEDI-Q™ «Мнение практикующих врачей» для анализа использования врачами источников информации о лекарственных средствах Шаблон:Webarchive</ref> и при последующем выборе схемы фармакотерапии практикующий врач может прямо или косвенно подвергаться информационному воздействию со стороны фармкомпаний<ref>Шаблон:Cite web</ref>, что актуализирует разработку объективных методов подбора антидепрессантов. Собственно клиническая часть проблемы также связана с тем, что действие многих антидепрессантов становится явным не ранее второй недели терапии (см. выше) и, в случае неэффективности или недостаточной эффективности выбранного препарата, врач, ориентируясь на клинический эффект назначения, имеет возможность сменить антидепрессант на более эффективный (подходящий) лишь через несколько недель после начала приёма препарата пациентом. Для решения проблемы объективного подбора антидепрессантов сегодня разрабатываются различные методики<ref>Шаблон:Статья</ref>, однако до сих пор выбор антидепрессантов является недостаточно формализованным<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Особенно важными при выборе антидепрессанта для терапии депрессии являются следующие факторы:

• тяжесть депрессивного расстройства<ref name="Марута">Шаблон:Статья</ref>;
• профиль клинических проявлений депрессии: оценка наличия тревоги, бессонницы, ажитации и заторможенности, риска суицидального поведения<ref name="Марута" />;
• наличие сопутствующих медицинских заболеваний или состояний, которые можно ухудшить применением того или иного конкретного антидепрессанта<ref name="Бауэр-2">Шаблон:Публикация</ref>;
• переносимость и ответ на антидепрессивную терапию в прошлом<ref name="Марута" />, предшествующий опыт применения данного антидепрессанта у пациента<ref name="Бауэр-2" />;
• взаимодействия антидепрессантов и препаратов, применяющихся для лечения сопутствующей патологии<ref name="Марута" />;
• краткосрочные и долгосрочные побочные действия антидепрессантов<ref name="Бауэр">Шаблон:Публикация</ref>;
• токсичность препаратов при передозировке (должна приниматься в расчёт при применении у пациентов с риском суицида<ref name="Бауэр" />;
• наличие у врача опыта применения данного антидепрессанта<ref name="Бауэр" />;
• комплаентность пациента<ref name="Бауэр" />;
• история применения данного антидепрессанта у родственников первой линии<ref name="Бауэр" />;
• предпочтения пациента<ref name="Бауэр" />;
• наличие тех или иных финансовых ограничений<ref name="Бауэр" />;
• доступность конкретных препаратов, наличие лицензированного поставщика антидепрессанта<ref name="Бауэр" />.

Выбор антидепрессанта должен определяться не только опытом и решением врача, но также и желанием пациента и факторами, с ним связанными<ref name="Марута" />.

Этапы терапии

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью рецидива в ближайший период. При рекуррентной депрессии, то есть в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками<ref name="Мосолов" />.

Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее), продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение<ref name="CINP" />Шаблон:Rp. Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5—9 месяцев при униполярном течении, 3—4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет<ref name="Чайка" />, на данном этапе рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия<ref name="CINP" />Шаблон:Rp.

Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов<ref name="CINP" />Шаблон:Rp.

Резистентная депрессия и хроническая депрессия

Шаблон:Seealso Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями<ref name="Быков" />Шаблон:Rp. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50 %)<ref name="Быков" />Шаблон:Rp<ref name="Подкорытов" />; по другим данным, временной интервал должен составлять не 3—4 недели, а 4—6 недель<ref name="CINP" />Шаблон:Rp. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60 % пациентов<ref name="Добрянская">Шаблон:Статья</ref>; по другим данным — около трети<ref name="Подкорытов">Шаблон:Статья</ref><ref name="Каспер">Шаблон:Статья</ref>.

Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет<ref name="Быков" />Шаблон:Rp. Как правило, около 10—15 % депрессий, независимо от адекватности или интенсивности проводимой терапии, приобретают хроническое течение<ref name="Мосолов-основы">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.

Принято выделять следующие виды резистентности:

• Первичную (истинную) терапевтическую резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).
• Вторичную терапевтическую (относительную) резистентность, связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).
• Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто)
• Отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) — повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов<ref name="Быков" />Шаблон:Rp.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии<ref name="Быков" />Шаблон:Rp; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.<ref>Шаблон:Статья</ref>

Существуют различные методы преодоления резистентности — как медикаментозные, так и немедикаментозные<ref name="Быков" />.

Взаимодействия

Шаблон:Seealso Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, серотонинергическими антидепрессантами, литием, фенамином, непрямыми антикоагулянтами замедляют метаболизм этих препаратов и повышают их концентрацию в крови с возможным усилением их основного и побочных действий<ref name="Малин-2">Шаблон:Статья</ref>. В сочетании с литием повышается риск токсического действия на ЦНС<ref name="Чучалин" />. ТЦА усиливают седативное и угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков; потенцируют анальгетический эффект<ref name="Малин-2" />. В частности, одновременное применение ТЦА и опиоидного анальгетика трамадола повышает риск судорог. При сочетании ТЦА с антигистаминными средствами, снотворными средствами усиливается седативное действие<ref name="Чучалин" />. При комбинированном применении ТЦА и препаратов с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры, некоторые нейролептики и др.) — суммирование антихолинергического действия; при сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами этот эффект может привести к развитию делирия ({{#if: Синдром, характеризующийся экстрапирамидными нарушениями и тяжёлыми вегетососудистыми расстройствами, колебаниями артериального давления с возможностью развития коллапса, спутанностью и симптомами делирия; в некоторых случаях возможен смертельный исход. | {{#if:

 | [[{{{3}}}|тимонейролептического синдрома]]
 | тимонейролептического синдрома
 }}

| тимонейролептического синдрома }}{{#if: |}})<ref name="Малин-2" />. В частности, антихолинергическое действие усиливается при сочетании ТЦА с фенотиазиновыми нейролептиками<ref name="Чучалин" />. При комбинированном применении ТЦА и других препаратов с холинолитической активностью существует значительный риск антихолинергической блокады, тяжёлых запоров, паралитической непроходимости кишечника, спутанности сознания<ref name="Браунвальд" />.

ТЦА ослабляют эффект противосудорожных средств, снижая судорожный порог<ref name="Чучалин" />; при сочетании ТЦА с противосудорожными средствами возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Сочетанное применение ТЦА и необратимых ингибиторов МАО не рекомендуется из-за развития серьёзных осложнений<ref name="Малин-2" /> (возбуждение<ref name="Чучалин" />, тяжёлые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, нейротоксические реакции<ref name="Мосолов-основы" />, {{#if: состояние с температурой тела выше 41°С | {{#if:

 | [[{{{3}}}|гиперпиретический]]
 | гиперпиретический
 }}

| гиперпиретический }}{{#if: |}} криз, судороги, летальный исход<ref>Шаблон:Статья</ref>). Трициклические антидепрессанты не следует применять в течение двух недель после прекращения приёма ИМАО, а ИМАО не следует применять в течение одной недели после прекращения приёма ТЦА<ref name="Чучалин" />. ТЦА усиливают гипогликемический эффект инсулина<ref name="Бауэр-2" /><ref name="Минутко">Шаблон:Книга</ref> и антидиабетических препаратов, принимаемых в виде таблеток<ref name="Бауэр-2" />. Могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов, усиливать мышечно-расслабляющий эффект миорелаксантов<ref name="Чучалин" />.

ТЦА и родственные им лекарственные средства ослабляют действие сублингвальных форм нитроглицерина, так как из-за сухости рта не растворяются сублингвальные таблетки<ref name="Чучалин" />. Трициклические антидепрессанты в сочетании с антиаритмическими средствами и сердечными гликозидами оказывают {{#if: уменьшение сократительной способности сердечной мышцы — миокарда | {{#if:

 | [[{{{3}}}|хинидиноподобное действие]]
 | хинидиноподобное действие
 }}

| хинидиноподобное действие }}{{#if: |}} и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное инотропное действие указанных препаратов<ref name="Малин-2" />. В частности, сочетание с бета-блокатором соталолом повышает риск желудочковой аритмии, вызываемой этим препаратом; риск желудочковой аритмии повышается и при сочетании ТЦА с прокаинамидом, ТЦА с дизопирамидом, ТЦА с пропафеноном, ТЦА с хинидином, ТЦА с нейролептиками, ТЦА с моксифлоксацином<ref name="Чучалин">Шаблон:Книга</ref>. При сочетании ТЦА с анестетиками или мышечными релаксантами (галотан, панкуроний, галламин) происходит повышение риска аритмии<ref name="Бауэр-2" />; сочетание с общими анестетиками вызывает повышенный гипотензивный эффект<ref name="Чучалин" />. ТЦА усиливают гипертензивный эффект норадреналина, адреналина и фенилэфрина, что может осложнить применение местной анестезии при стоматологических операциях или в других случаях хирургического вмешательства<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" />; в сочетании с норадреналином и адреналином могут вызвать аритмию. Трициклические антидепрессанты в целом усиливают гипотензивный эффект антигипертензивных средств<ref name="Чучалин" />, но гипотензивный эффект некоторых антигипертензивных средств (таких, как клонидин, гуанетидин и др.), напротив, ослабляют<ref name="Гельдер-Оксфорд-2" /> При сочетании ТЦА с антигипертензивными средствами возможны парадоксальные эффекты с повышением артериального давления; имеет место также усиление седативного эффекта<ref name="Малин-2" />. Взаимодействие ТЦА с антацидами, адсорбентами может вызывать снижение кровяного давления; сочетание ТЦА с альфа₁-адреноблокатором празозином, бета-блокатором пропранололом, диуретиками — усиление снижения кровяного давления<ref name="Бауэр-2" />.

Нейролептики, СИОЗС, вальпроат натрия, оральные контрацептивы и эстрогенные препараты, циметидин, противовоспалительные препараты (салицилаты, амидопирин, бутадион)<ref name="Малин-2" /> и дисульфирам<ref name="Шейдер-2">Шаблон:Книга</ref> приводят к замедлению метаболизма ТЦА, повышению их концентрации в крови, усилению их основного и побочных действий<ref name="Малин-2" /><ref name="Шейдер-2" />. Противогрибковые препараты (флуконазол, кетоконазол), антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил), цизаприд, омепразол тоже повышают концентрацию ТЦА в плазме крови и увеличивают количество побочных эффектов<ref name="Бауэр-2" />. Левотироксин может усиливать действие ТЦА<ref name="Чучалин" />. При взаимодействии ТЦА с пропранололом происходит повышение концентрации в плазме крови как ТЦА, так и пропранолола, в результате увеличивается число побочных эффектов<ref name="Бауэр-2" />. Эстрогены ослабляют антидепрессивный эффект ТЦА, но побочные эффекты ТЦА могут усиливаться в результате возрастания их концентрации в плазме крови под влиянием действия эстрогенов<ref name="Чучалин" />. Под влиянием фенитоина, карбамазепина, барбитуратов происходит усиление метаболизма трициклических антидепрессантов, снижение их концентрации в крови<ref name="Малин-2" />, антидепрессивный эффект ослабляется. Рифампицин тоже снижает концентрацию в крови некоторых трициклических антидепрессантов<ref name="Чучалин" />.

Одновременное употребление алкоголя и приём ТЦА может усиливать седативный эффект ТЦА<ref name="Чучалин" />; может вызывать угнетение ЦНС<ref name="Chadwick">Шаблон:Статья Перевод: Шаблон:Статья</ref> и психомоторные нарушения<ref name="Минутко" />. Лица, принимающие ТЦА и одновременно употребляющие алкоголь, быстрее оказываются в состоянии алкогольного опьянения, и у них чаще развиваются побочные эффекты препаратов<ref name="Виттхен">Шаблон:Книга</ref>. Во время лечения ТЦА следует либо полностью прекратить употребление алкоголя, либо употреблять его только в уменьшенных дозах<ref name="Браунвальд" />.

Употребление никотина (курение) при приёме трициклических антидепрессантов может приводить к снижению уровня ТЦА в крови<ref name="Бауэр-2" />.

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). При сочетании тетрациклических антидепрессантов с седативными, снотворными препаратами или алкоголем — усиление угнетающего влияния на ЦНС, потенцирование седативного действия. Тетрациклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов и леводопы; ослабляют антигипертензивное действие гипотензивных средств (октадин, резерпин, метилдопа); снижая судорожный порог, ослабляют терапевтический эффект противосудорожных средств. Противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) усиливают метаболизм антидепрессантов этой группы, снижая их концентрацию в крови и ослабляя антидепрессивное действие. При сочетании антидепрессантов данной группы с транквилизаторами или с бета-адреноблокаторами замедляется метаболизм принимаемых препаратов и повышается их концентрация в крови<ref name="Малин-2" />.

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.). В сочетании с адреномиметиками или с продуктами, содержащими тирамин, — усиление {{#if: повышающий кровяное давление, сосудосуживающий | {{#if:

 | [[{{{3}}}|вазопрессорного эффекта]]
 | вазопрессорного эффекта
 }}

| вазопрессорного эффекта }}{{#if: |}}; в сочетании с гормонами щитовидной железы возможно развитие гипертонии; при сочетании обратимых ИМАО с серотонинергическими средствами или с кломипрамином возможен серотониновый синдром; с декстрометорфаном обратимые ИМАО сочетать не следует из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС<ref name="Малин-2" />.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не следует сочетать их с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром<ref name="Мосолов, Костюкова">Шаблон:Статья</ref>. К серотониновому синдрому также может привести сочетание с СИОЗС трициклических антидепрессантов<ref name="Ятрогенные">Шаблон:Книга</ref>, S-аденозилметионина, препаратов триптофана<ref name="Interactions" />, препаратов зверобоя<ref name="CINP" />, некоторых нормотимиков (карбамазепина, лития)<ref name="Мосолов, Костюкова" />, некоторых атипичных антипсихотиков (рисперидона, кветиапина, оланзапина, зипрасидона)<ref name="Ятрогенные" />, леводопы, препаратов против мигрени<ref name="Schlienger">Шаблон:Статья Перевод:Шаблон:Статья</ref>, опиоидных анальгетиков<ref name="Быков, Беккер" /> (в частности, трамадола<ref name="Мосолов, Костюкова" />, меперидина<ref name="JANICAK" />), противопростудных средств, содержащих декстрометорфан<ref name="Мосолов, Костюкова" />, ингибиторов кальциневрина<ref name="Ятрогенные" />.

При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, так как повышение уровня ТЦА в крови, возникающее при их сочетании с СИОЗС, может обусловить повышенный риск токсичности<ref name="Арана" />. Сочетанное применение СИОЗС и солей лития усиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрацию в крови<ref name="Малин-2" />. В сочетании с литием повышается риск токсического действия на ЦНС<ref name="Чучалин" />. СИОЗС могут усиливать экстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков<ref name="Арана" />, вызывать повышение уровня типичных и атипичных нейролептиков в крови<ref name="Быков, Беккер" /><ref name="Арана" />. Они могут потенцировать развитие экстрапирамидных расстройств, вызываемых применением бупропиона и психостимуляторов<ref name="JANICAK">Шаблон:Книга</ref>.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и циметидин могут приводить к усилению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов<ref name="Малин-2" />. СИОЗС ослабляют терапевтическое действие противосудорожных препаратов, снижая судорожный порог<ref name="Чучалин" />. Некоторые антибиотики (в частности, эритромицин) могут повышать концентрацию сертралина и циталопрама в крови и даже вызвать психоз при сочетании с флуоксетином (кларитромицин)<ref name="Минутко" />. СИОЗС могут повышать концентрацию в плазме крови бензодиазепинов<ref name="Арана" />, карбамазепина, антиаритмических препаратов (пропафенона, флекаинида). Флувоксамин и флуоксетин повышают уровень иммунодепрессантов в крови<ref name="Бауэр-2" />.

Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличению протромбинового времени и повышению кровоточивости<ref name="Малин-2" />. К повышению риска желудочно-кишечных кровотечений приводит одновременный приём СИОЗС и ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств<ref name="Chadwick" />, СИОЗС и антикоагулянтов или антиагрегантов<ref name="Andrade">Шаблон:Cite pmid</ref>. Обезболивающие группы нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен) могут снижать эффективность СИОЗС<ref>Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>, а СИОЗС могут ослаблять анальгетическое действие трамадола или кодеина<ref>Шаблон:Публикация</ref>.

При взаимодействии СИОЗС и антигистаминных препаратов (терфенадина, астемизола) происходит удлинение периодов интракардиальной проводимости и аритмии. При приёме антидиабетических препаратов (таблеток) СИОЗС могут приводить к усилению эффекта снижения сахара в крови<ref name="Бауэр-2" />. Некоторые из СИОЗС неблагоприятно взаимодействуют со статинами — например, флуоксетин в сочетании с некоторыми статинами способен вызывать проявления миозита<ref name="Минутко" />. Некоторые препараты могут увеличить токсичность СИОЗС, например золпидем<ref>Шаблон:Cite web</ref>.

В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению их угнетающего влияния на ЦНС и развитию нежелательных эффектов<ref name="Малин-2" />. При сочетании СИОЗС с электросудорожной терапией могут возникать затяжные судорожные приступы<ref name="Минутко" />.

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации<ref>Шаблон:Книга</ref>. Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях — к возникновению психопродуктивной симптоматики<ref name="Vereitinova" />.

Риски суицида и других видов агрессивного поведения

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>. Существует предположение, что это, возможно, связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. По этой версии суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Однако предположению о том, что антидепрессанты всего лишь «дают силы» для осуществления уже имеющихся суицидальных намерений, противоречат данные испытаний антидепрессантов на здоровых добровольцах, которые демонстрируют возрастание рисков суицида при приёме антидепрессантов у людей без признаков психических расстройств<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида<ref>Шаблон:Статья</ref>. Как усиление тревожности и обострение при сложных по структуре депрессивных синдромах, так и уменьшение заторможенности при простых депрессивных синдромах (то есть депрессивных синдромах, протекающих с тоской, заторможенностью мыслей и действий, без тревоги, без импульсивности и ажитации) присущи главным образом антидепрессантам со стимулирующим эффектом, поэтому данным антидепрессантам присущ значительный суицидогенный эффект<ref name="Юрьева" />.

После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антидепрессантов группы СИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003—2005 годов)<ref name="gibbons">Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. (2007) Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Шаблон:Wayback Am J Psychiatry. 164:1356-1363.</ref>.

Приём антидепрессантов, особенно серотонинергических, может приводить к повышенному риску актов насилия (нападений, убийств и других проявлений физического насилия), как показывает анализ базы данных (Adverse Event Reporting System, AERS) побочных эффектов FDA, опубликованный в журнале PLoS ONE. Согласно этому анализу, наиболее опасны из всех антидепрессантов в данном отношении флуоксетин, пароксетин, атомоксетин, флувоксамин и венлафаксин; в меньшей степени, но всё же опасны сертралин, эсциталопрам, циталопрам, бупропион, миртазапин и дулоксетин<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly and Company по этому поводу<ref name="Chetly" />. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов<ref name="CINP" />Шаблон:Rp.

В июне 2019 года Майкл Хенгартнер (Цюрих, Швейцария) и Мартин Плодерль (Зальцбург, Австрия) опубликовали в журнале «Психотерапия и психосоматика» анализ, основанный на отчётах по побочным эффектам и осложнениям из архива Управления по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Выборка включала препараты, зарегистрированные между 1991 и 2013 годами и проходившие рандомизированные контролируемые испытания II и III фаз у взрослых при депрессии: пароксетин, сертралин, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, циталопрам, эсциталопрам, дулоксетин, дезвенлафаксин, тразодон, вилазодон, левомилнаципрам и вортиоксетин (31 781 пациент) в сравнении с плацебо (10 080 пациентов)<ref name="Hengartner">Hengartner, M. P., & Plöderl, M. (2019). Newer-generation antidepressants and suicide risk in randomized controlled trials: A re-analysis of the FDA database. Psychotherapy & Psychosomatics. 2019;88:247-248.</ref>.

Эти учёные обнаружили, что риск попыток самоубийства был в 2 с половиной раза больше в группе, принимавшей антидепрессанты, по сравнению с плацебо: 206 попыток самоубийства и 37 самоубийств в группе антидепрессантов против 28 попыток самоубийства и 4 самоубийств в группе плацебо<ref name="Hengartner" />.

Расчёт показывает: на 100 тысяч пациентов приём антидепрессантов приведёт к дополнительным 495 случаям самоубийства или суицидальных попыток. Hengartner и Plöderl приходят к заключению, что «антидепрессанты значительно увеличивают риск самоубийства у взрослых с клинической депрессией»<ref name="Hengartner" />.

Индуцированная мания и гипомания, ухудшение течения биполярного расстройства

Приём антидепрессантов может индуцировать манию, гипоманию как у пациентов с биполярным расстройством, так и без него<ref>Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid9387089">Шаблон:Статья</ref><ref name="Барлоу">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp (у пациентов с {{#if: форма повторяющегося депрессивного заболевания, для которого обычно не характерны маниакальные и гипоманиакальные проявления, в отличие от биполярной депрессии — депрессивной фазы биполярного расстройства | {{#if:

 | [[{{{3}}}|униполярной депрессией]]
 | униполярной депрессией
 }}

| униполярной депрессией }}{{#if: |}}, обсессивно-компульсивным расстройством<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>). К побочным эффектам антидепрессантов относится также развитие психоза<ref name="pmid11235925">Шаблон:Статья</ref>. Риск инверсии аффекта (то есть развития мании или гипомании) при приёме антидепрессантов особенно высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и низок у пациентов с униполярной депрессией; для биполярного расстройства II типа характерен промежуточный риск в сравнении с биполярным расстройством I типа и униполярной депрессией<ref name="pmid19192442">Шаблон:Статья</ref>. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском инверсии аффекта, который легко может контролироваться нормотимиками<ref>Шаблон:Статья</ref>. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСиН). Частота случаев инверсии аффекта, указываемая в различных научных публикациях, различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС<ref name="CINP" />Шаблон:Rp. Риск инверсии аффекта при приёме антидепрессантов существенно повышается в случае наличия у пациентов смешанной депрессии<ref name="Rihmer" /> (то есть такого депрессивного состояния, в структуре которого присутствуют гипоманиакальные или маниакальные симптомы, чаще всего субсиндромального уровня<ref>Шаблон:Публикация</ref>).

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным расстройством быстрых циклов (то есть состояния, при котором отмечается более трёх аффективных эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика)<ref name="Арана-антидепрессанты" /><ref name="МС">Шаблон:Статья</ref>. Кроме того, антидепрессанты при биполярном расстройстве могут вызывать смешанные состояния (сосуществование мании (либо гипомании) и депрессии), в некоторых случаях — предрасполагать к развитию тяжёлых депрессивных состояний, с трудом поддающихся терапии. В целом антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных пациентов<ref name="Джекобсон">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp, вызывать у них терапевтическую резистентность, усиление депрессии, смешанную депрессию и ажитацию, хроническую дисфорию, повышать риск суицида<ref name="Rihmer">Шаблон:Cite pmid</ref>.

Существует предположение о том, что приём антидепрессантов пациентами с униполярной депрессией может повышать риск возникновения у них в будущем биполярного расстройства. Вопрос о том, есть ли причинно-следственная связь между антидепрессивной терапией и развитием биполярного расстройства, остаётся дискуссионным, так как, возможно, проставление диагноза униполярной депрессии пациентам, у которых в дальнейшем выявили биполярное расстройство, было ошибочным и эти пациенты уже первоначально страдали биполярной, а не униполярной депрессией<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Синдром отмены

Шаблон:Main При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантами некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены<ref name="pmid11347722">Шаблон:Статья</ref>, чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель<ref name="pmid16913164">Шаблон:Статья</ref>. Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина<ref name="Baldessarini">Шаблон:Cite pmid</ref><ref name="pmid10863885">Шаблон:Статья</ref>, венлафаксина<ref name="Baldessarini"/><ref name="pmid16797080">Шаблон:Статья</ref> и амитриптилина<ref name="Костюченко-2" />. Синдром отмены СИОЗС может проявляться головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией<ref name="pmid9646889">Шаблон:Статья</ref>, вялостью, головной болью<ref name="pmid10958258">Шаблон:Статья</ref>, рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями и тревогой<ref name="pmid10863885" />; синдром отмены ТЦА — тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом<ref name="Щёкина" />, бессонницей<ref name="Койл" />, ознобом, острым ринитом, болями в мышцах<ref name="Арана-антидепрессанты" />; синдром отмены ингибиторов МАО — сильной тревогой, ажитацией, затруднённой речью, бессонницей или сонливостью, галлюцинациями, когнитивными нарушениями, суицидальными тенденциями, делирием, бредом преследования<ref>Шаблон:Статья</ref>. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива депрессии возрастает на 20—50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным<ref name="Мосолов" />. В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов<ref name="Костюченко-2" />.

Риск развития синдрома отмены повышен, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены либо же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов<ref name="Костюченко-2" />.

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих {{#if: депрессивная фаза биполярного расстройства | {{#if:

 | [[{{{3}}}|биполярной депрессией]]
 | биполярной депрессией
 }}

| биполярной депрессией }}{{#if: |}}); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСиН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы»<ref name="pmid12776393">Шаблон:Статья</ref>.

Серотониновый синдром

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром)<ref name="Мосолов, Костюкова" />; в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС<ref name="pmid17122538">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid10092727">Шаблон:Статья</ref>. Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели)<ref name="Мосолов, Костюкова" />.

Сексуальная дисфункция

Антидепрессанты различных групп могут вызывать сексуальную дисфункцию. При приёме ТЦА, СИОЗС и венлафаксина она возникает чаще, чем при приёме дулоксетина; СИОЗС чаще вызывает сексуальную дисфункцию, чем миртазапин, а флуоксетин, пароксетин, сертралин и эсциталопрам — чаще, чем бупропион<ref name="Бауэр-2" />. При приёме тразодона и нефазодона сексуальная дисфункция тоже встречается реже, чем при приёме СИОЗС<ref>How Is Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction Managed? Шаблон:Wayback — Sarah T. Melton, Medscape Pharmacists Шаблон:Wayback</ref>. Среди антидепрессантов группы СИОЗС пароксетин вызывает статистически более значимый уровень сексуальной дисфункции, чем другие антидепрессанты этой группы<ref name="Аведисова" />, а реже всего вызывает сексуальную дисфункцию флувоксамин<ref name="Anderson">Шаблон:Статья Перевод: Шаблон:Статья</ref>. У агомелатина риск сексуальных побочных эффектов не отличается от их риска при приёме плацебо<ref name="Бауэр-2" />.

Другие побочные эффекты

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови<ref name="Мосолов" />.

Приём антидепрессантов приводит к повышенному риску переломов, увеличению частоты падений<ref name="Coupland, Hill">Шаблон:Cite pmid</ref>.

Антидепрессанты обладают проконвульсивным эффектом — способностью провоцировать судороги как у пациентов с эпилепсией, так и без неё. Судороги возникают на первой неделе приёма антидепрессантов, в случаях повышения суточной дозировки или быстрого наращивания дозы. Способность антидепрессантов вызывать судороги ослабевает от «старых» к «новым» препарата, редко встречается при приёме моклобемида и циталопрама и не до конца изучена у миртазапина и венлафаксина<ref name="Рациональная">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.

Употребление антидепрессантов связывают с повышенными рисками наступления болезни Альцгеймера, однако их влияние на возникновение этой болезни пока не представляется до конца ясным<ref>Шаблон:Публикация</ref>.

Приём антидепрессантов (в частности, СИОЗС) во время беременности увеличивает риск выкидыша примерно в 1,7 раза, а также связан с низким весом ребёнка при рождении и преждевременными родами<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>. Приём любых антидепрессантов во время беременности может приводить к развитию у новорождённых синдрома отмены или токсических эффектов, но чаще всего эти симптомы носят лёгкий характер и проходят без лечения<ref name="Ушкалова-беременность"/>.Шаблон:Anchor

Сравнительная безопасность применения антидепрессантов

Считается, что в целом антидепрессанты являются относительно {{#if: под безопасностью в фармакологии понимается в первую очередь низкий риск возникновения тяжёлых, потенциально смертельно опасных токсических реакций, в отличие от переносимости — понятия, характеризующего степень риска любых побочных эффектов | {{#if:

 | [[{{{3}}}|безопасными]]
 | безопасными
 }}

| безопасными }}{{#if: |}} препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако отмечалось, что смертность при приёме ТЦА и некоторых других антидепрессантов (особенно миртазапина) значительно выше, чем при приёме СИОЗС<ref name="Coupland, Hill" />. При амбулаторном лечении антидепрессантами следует учитывать риск передозировки — в том числе и намеренной, в суицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблицах ниже приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко известных антидепрессантов.

Безопасность антидепрессантов [по данным R. Priest, D. Baldwin, 1994]Шаблон:Sfn<ref>Шаблон:Книга</ref>

Препараты	Число летальных исходов при передозировке (на Шаблон:Nobr рецептов)	Степень опасности
Флуоксетин (прозак) Флувоксамин (феварин) Миансерин (леривон)	Менее 10	Относительно безопасные
Кломипрамин (анафранил) Мапротилин (людиомил) Тразодон (триттико)	Более 10	Потенциально опасные
Имипрамин (мелипрамин) Фенелзин (нардил)	Более 20	Опасные
Амитриптилин Шаблон:Нп3 (дотиепин, протиаден)	Более 40	Очень опасные

Безопасность антидепрессантов (М. Бауэр, А. Пфенниг и др., 2013 год)<ref name="Бауэр-2" />

Препараты	Летальность при передозировке
Агомелатин Бупропион Венлафаксин Дулоксетин Миансерин Милнаципран Миртазапин Моклобемид Нефазодон Пароксетин Сертралин Тразодон Флувоксамин Флуоксетин Циталопрам Эсциталопрам	Низкая
Кломипрамин	Умеренная
Амитриптилин Доксепин Имипрамин Мапротилин	Высокая

Критика

Существуют исследования, в которых подвергается сомнению эффективность антидепрессантов как таковая<ref name="epidemic">Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Статья</ref> либо же приводятся данные, что разница между действием антидепрессантов и плацебо очень скромна<ref name="Andrews"/><ref>Шаблон:Публикация</ref><ref name="автоссылка1">Шаблон:Cite pmid</ref>. В частности, систематизированный обзор 131 рандомизированного плацебо-контролируемого испытания действия СИОЗС, данные которого были опубликованы в 2017 году, показал, что риск {{#if: систематическая ошибка при проведении испытания лекарств, приводящая к искажению его результатов | {{#if:

 | [[{{{3}}}|смещения]]
 | смещения
 }}

| смещения }}{{#if: |}} во всех испытаниях был высок и что клиническое значение их представляется сомнительным. Как заключают авторы обзора, возможный небольшой положительный эффект СИОЗС, по-видимому, перевешивается серьёзными побочными эффектами<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

По другим данным, разница в действии плацебо и антидепрессантов группы СИОЗС оказалась клинически значимой лишь при очень тяжёлой депрессии; их эффект при депрессивных эпизодах лёгкой и средней степени был мал или вовсе отсутствовал по сравнению с плацебо<ref name="JAMA2010">Шаблон:Статья</ref><ref name="KIRSCH2008">Шаблон:Статья</ref>.

Петер Гётше, один из основателей «Кокрановского сотрудничества», профессор по разработке клинических исследований и их анализу Копенгагенского университета, автор более 70 статей в ведущих медицинских журналах, таких как, в частности, British Medical Journal и The Lancet, подвергает сомнению качество клинических исследований эффективности антидепрессантов. Он отмечает, что в ряде исследований плацебо отличалось от активного препарата по физическим характеристикам, таким как текстура, цвет и толщина; что плацебо в подавляющем большинстве исследований действия антидепрессантов не имело побочных эффектов (например, сухости во рту), за исключением редких случаев, когда в качестве плацебо использовался атропин, и благодаря отсутствию побочных эффектов пациенты в исследованиях могли подозревать, что принимают не лекарство, а плацебо. Согласно выводам Гётше, истинная разница в улучшении состояния при использовании антидепрессантов и плацебо, видимо, значительно меньше, чем заявляемые в официальных результатах исследований 10 процентов, так как существуют доказательства, что двойное слепое исследование, в котором «ослепление» является недостаточным, может приводить к весьма существенному преувеличению эффективности препаратов<ref name="Гётше">Шаблон:Книга</ref>.

Гётше отмечал также, что в исследованиях, финансируемых фармацевтической промышленностью, занижаются данные о смертности людей, принимающих антидепрессанты. Основываясь на рандомизированных исследованиях, включённых в метаанализ 100 000 пациентов Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), Гётше подсчитал, что люди, принимающие антидепрессанты, по-видимому, в 15 раз чаще совершают самоубийства, чем сообщалось FDA. Например, в исследованиях действия флуоксетина и пароксетина 14 из 9956 пациентов совершили самоубийства, в то время как, по данным FDA, лишь 5 пациентов из 52 960 совершили суицид; отчасти это связано с тем, что FDA учитывало лишь события, произошедшие не более чем через 24 часа после того, как пациенты прекращали принимать препараты<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Ирвинг Кирш, известный американский психолог, произведя анализ ряда клинических исследований антидепрессантов (в том числе тех из них, данные о которых не попали в печать, так как в них были получены нежелательные результаты), обнаружил, что результаты большинства исследований являются отрицательными. Средняя разница между препаратами и плацебо составила лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона (широко используемой для оценки симптомов депрессии) — разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически. Тем не менее, поскольку исследования с положительными результатами широко публиковались, а исследования с отрицательными результатами скрывались, общественность и медицинские работники пришли к убеждению, что эти препараты являются высокоэффективными антидепрессантами<ref name="epidemic" />.

Согласно данным метаанализа, проведённого Ирвингом Киршем и соавторами, разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии<ref name="KIRSCH2008" /> (при более чем 28 баллах по шкале Гамильтона). Кирш обратил внимание и на тот факт, что некоторые препараты, не являющиеся антидепрессантами (опиаты, седативные средства, стимуляторы, растительные лекарственные средства и др.), оказывают при депрессии такое же действие, как и антидепрессанты. Обнаружив, что почти любая таблетка с побочными эффектами была несколько более эффективной при лечении депрессии, чем инертное плацебо, Кирш выдвинул гипотезу, что наличие побочных эффектов позволяло пациентам, участвовавшим в исследованиях, догадаться, что они получают активное лечение, а не плацебо, и эта догадка, как подтвердили интервью с пациентами и врачами, в некоторых случаях приводила к улучшению состояния. По-видимому, причина того факта, что антидепрессанты, похоже, работают лучше при купировании тяжёлой депрессии, чем в менее тяжёлых случаях, состоит в том, что пациенты с тяжёлыми симптомами, скорее всего, получают более высокие дозы и, соответственно, испытывают больше побочных эффектов<ref name="epidemic" />.

В 2008 году был проведён анализ (Turner и соавторы) как опубликованных, так и неопубликованных исследований действия 12 антидепрессантов; данные этих исследований были предоставлены авторам анализа Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Было обнаружено, что 94 % из публиковавшихся ранее испытаний показали преимущество антидепрессантов в сравнении с плацебо; однако, рассмотрев результаты и публиковавшихся, и не публиковавшихся испытаний, Turner с соавторами обнаружили, что лишь около 51 % из них демонстрируют преимущество в сравнении с плацебо. Из 74 рассмотренных исследований только 38 имели положительные результаты, и почти все они были опубликованы. Исследования же с отрицательными или сомнительными результатами оказались по преимуществу либо не опубликованными (22 исследования), либо опубликованными с искажением результатов, в результате чего они представали как позитивные (11 исследований)<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Специалист по статистике Ганс Меландер и его коллеги из Шведского лекарственного агентства в 2003 году показали, что опубликованные статьи об испытаниях антидепрессантов СИОЗС содержат существенные искажения по сравнению с данными об исследованиях, предоставленными в регистрационных заявлениях, присланных в агентство. Во всех 42 исследованиях, которые были представлены в агентство, кроме одного, компании выполнили как анализ по намерению, так и анализ в соответствии с протоколом (в котором не учитываются пациенты, выбывшие из исследования). Однако только в двух публикациях результатов исследований присутствовали оба анализа, в остальных же случаях давался лишь более благоприятный анализ — анализ в соответствии с протоколом. Это создавало у читателей ложное впечатление об эффективности препаратов. Кроме того, отдельные испытания иногда публиковались так, как если бы они были одним и тем же испытанием, отсутствовали перекрёстные ссылки на многочисленные публикации одного и того же испытания; иногда отсутствовали фамилии авторов, общих для всех публикаций<ref name="Гётше" />.

Британский психиатр, профессор психологической медицины в университете Кардиффа Дэвид Хили в комментарии к докладу Рабочей группы CINP (Collegium Internationale NeuroPsychopharmacologicum) «Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств» писал: Шаблон:Цитата

В 2011 году в журнале Шаблон:Нп3 было опубликовано исследование G. A. Fava и E. Offidani, авторы которого, предполагая, что длительное использование антидепрессантов в некоторых случаях может усиливать биохимическую предрасположенность к депрессии, ухудшать прогноз и усиливать выраженность симптомов, уменьшать как вероятность терапевтического ответа при дальнейшем фармакологическом лечении, так и продолжительность периодов ремиссии, осуществили обзор литературы с использованием баз данных Medline, Шаблон:Нп3, Шаблон:Нп3, Web of Science и Кокрановской библиотеки. Исследование показало, что в некоторых случаях антидепрессанты вызывали такие явления, как синдром отмены при прекращении приёма, возникновение явлений толерантности и резистентности, а также инверсию аффекта и ускорение цикла у биполярных пациентов. В некоторых случаях наблюдались неблагоприятные отдалённые результаты и парадоксальные эффекты (развитие депрессии и усиление имеющихся симптомов)<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

В публикации в журнале Шаблон:Нп3 в 2010 году отмечалось (Pigott и др.), что, согласно данным масштабного исследования действия антидепрессантов Шаблон:Нп3, неудачное применение антидепрессантов имеет отрицательные последствия для пациентов, не достигших ремиссии. Такие неудачи снижают вероятность достижения ремиссии у пациентов в дальнейшем, повышают вероятность развития непереносимости антидепрессантов, рецидива и/или прекращения приёма препаратов. Как указывали Pigott и соавторы, эти негативные эффекты согласуются с наблюдениями Fava и его соавторов о том, что последовательное применение препаратов может «продвигать депрессивное заболевание в {{#if: «рефрактерность» — синоним «резистентности» | {{#if:

 | [[{{{3}}}|рефрактерную]]
 | рефрактерную
 }}

| рефрактерную }}{{#if: |}} фазу», вследствие того что антидепрессант повышает чувствительность некоторых пациентов к депрессии. Pigott с соавторами также приводили данные, согласно которым у пациентов, длительное время принимающих антидепрессанты, рецидивы депрессии развиваются намного чаще, чем у тех, кто не принимал антидепрессанты в качестве поддерживающего лечения<ref name="автоссылка1" />.

В 2018 году было проведено исследование, в котором на основе анализа данных за длительный период времени продемонстрировано, что долгосрочное употребление антидепрессантов способствует ухудшению симптомов депрессии. Худшие исходы у тех, кто употреблял антидепрессанты, наблюдались независимо от изначального уровня депрессии и таких факторов, как социально-экономический статус. Однако в этом исследовании не было рандомизации, что потенциально могло внести искажения в результаты<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Литература

На русском языке

• Шаблон:Книга:Машковский-15
• Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка
• Шаблон:Статья
• Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка
• Шаблон:Статья
• Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка
• Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка
• Шаблон:Книга
• Шаблон:Книга
• Шаблон:Книга
• Шаблон:Книга
• Шаблон:Книга
• Шаблон:Статья
• Шаблон:Статья
• Шаблон:Книга
• Шаблон:КнигаШаблон:Недоступная ссылка
• Шаблон:Статья

На английском языке

• Anderson IM (2000) Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability Journal of Affective Disorders. 58(1), 19-3
• MacGillivray, S., Arroll, B., Hatcher, S., Ogston, S., Reid, I., Sullivan, F., Williams, B., Crombie, I. (2003) Efficacy and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors compared with tricyclic antidepressants in depression treated in primary care: systematic review and meta-analysis BMJ. May 10; 326(7397): 1014.
• Parker G., Roy K., Wilhelm K., Mitchell P. (2001) Assessing the comparative effectiveness of antidepressant therapies: a prospective clinical practice study. J Clin Psychiatry. Feb;62(2):117-25.
• Moncrieff J., Wessely S., Hardy R. (2004) Active placebos versus antidepressants for depression. Cochrane Database Syst Rev. (1):CD003012.
• Linde K., Mulrow C.D., Berner M., Egger M. (2005) St John’s wort for depression. Cochrane Database Syst Rev. 2005 April 18;(2):CD000448.
• Jureidini J.N., Doecke C.J., Mansfield P.R., Haby M.M., Menkes D.B., Tonkin A.L. (2004) Efficacy and safety of antidepressants for children and adolescents. BMJ. 2004 April 10;328(7444):879-83.
• Lakhan S.E.; Hagger-Johnson G. The impact of prescribed psychotropics on youth. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health 2007;3(21).
• Leo R.L. (2001) Movement Disturbances Associated With SSRIs. Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5.
• AntidepressantsFacts
• SSRI induced mania/rapid cycling
• Шаблон:Книга