Клозапин

Шаблон:Лекарственное средство Клозапи́н — антипсихотическое лекарственное средство (нейролептик). Исторически это первый атипичный антипсихотик (начал применяться в 1971 году, одобрен FDA в 1989<ref>Регистрационные данные Шаблон:Wayback FDA.</ref>). Обладает высокой эффективностью в отношении продуктивных расстройств, устойчивых к действию других нейролептиков, однако должен применяться под строгим контролем врача в связи с возможным влиянием на клеточный состав крови. Распространённое название — азалептин.

Клозапин обладает рядом тяжёлых побочных эффектов, включая агранулоцитоз, паралитическую непроходимость кишечника, миокардит, сахарный диабет, судорожные припадкиШаблон:Переход. Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиковШаблон:Переход. Риск злокачественного нейролептического синдрома при приёме клозапина очень низокШаблон:Переход.

История

Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых «атипичных антипсихотиков», то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционных малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина.

Синтезирован был клозапин в 1960-х гг. После того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был запрещён к применению в США<ref name="Джекобсон">Шаблон:Книга</ref> и многих других странах<ref name="Frith">Шаблон:Книга</ref>, однако в некоторых странах продолжал использоваться. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, после того как было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные в целом для антипсихотиков побочные эффекты<ref name="Джекобсон"/>.

Химическое строение и метаболизм

По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени — норклозапин (N-дезметилклозапин), обладающий всеми теми же фармакологическими свойствами, что и исходное соединение. Одним из метаболитов норклозапина в организме является бензодиазепин, частично обусловливающий сильную противотревожную активность клозапина.

Фармакологические свойства

Клозапин в некотором смысле является «самым атипичным» из атипичных нейролептиков, поскольку он реже вызывает экстрапирамидные расстройства во всем интервале клинически применяемых доз, чем другие атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и даже кветиапин (сероквель), которые при высоких дозах приближаются по свойствам к традиционным нейролептикам и могут вызывать дозозависимые экстрапирамидные расстройства.

Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Блокирует различные подтипы дофаминовых (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), серотониновых (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_1С), мускариновых (M₁, M₂, M₃, M₅), гистаминовых (H₁) и адрено- (α₁, α₂) рецепторов; обладает свойствами агонизма к M₄-рецепторам<ref name="Lehman"/>.

Низкая доля экстрапирамидных нарушений (0—20 %), отсутствие поздних дискинезий связаны с агонистическим воздействием на дофаминовые D2-рецепторы в мезокортикальной области головного мозга с одновременным подавлением дофаминергической активности в мезолимбическом пути. Центральные мышечнорасслабляющие эффекты связывают с воздействием препарата на ГАМК-рецепторы.

Клинически отличается сильным антипсихотическим действием в сочетании с седативным компонентом при отсутствии свойственных традиционным, типичным антипсихотикам экстрапирамидных побочных явлений, что, возможно, связано с центральным холинолитическим действием препарата. Не вызывает сильного общего угнетения, как хлорпромазин и другие алифатические фенотиазины.

Клиническое улучшение при терапии клозапином у лиц с шизофренией достигается гораздо чаще, чем при лечении типичными антипсихотиками. Отличается высокой эффективностью в отношении продуктивных симптомов, в том числе устойчивых к действию других нейролептиков. Эффективен при риске самоубийства, стойкой враждебности и агрессивности. В отношении когнитивных расстройств результаты клинических испытаний дали противоречивые результаты: по одним показателям клозапин улучшал состояние, по другим — не влиял на когнитивные расстройства или даже приводил к ухудшению<ref name="Lehman"/>. Есть данные, что клозапин может вызывать у пациентов с шизофренией симптомы обсессивно-компульсивного расстройства вследствие своего выраженного антисеротонинергического эффекта<ref name="Schirmbeck">Шаблон:Публикация</ref>.

Показания

Файл:Азалептин.jpg

Азалептин 25мг

Ни по каким показаниям препарат не может применяться как средство первой линии в связи с частым (1—2 %) развитием грозного и порой смертельно опасного осложнения — гранулоцитопении<ref>Шаблон:Статья</ref>, вплоть до агранулоцитоза и апластической анемии.

Клозапин показан при резистентности пациента к другим нейролептикам (в случае, если не менее двух традиционных нейролептиков, принимаемых в обычной дозировке на протяжении длительного срока, не улучшают клинического или субъективного состояния), а также при возникновении тяжёлых побочных эффектов, в основном экстрапирамидных, при лечении другими нейролептиками. Необходима гарантия выполнения соответствующих лечебных и контрольных мероприятий, обусловливающих необходимость материально-технической базы для контроля крови и специальной подготовки медперсонала.

В антипсихотических дозах (300—600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного расстройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками)<ref name=dan2010>Данилов Д. С. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии Шаблон:Wayback Российский психиатрический журнал, 2010, № 4, с. 75—83.</ref>.

В малых дозах (12,5—25—50 мг/сут) препарат часто применяется как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбуждённых больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.

В антидепрессивных дозах (150—200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией, тяжёлой бессонницей или сопровождающихся психозом.

Частое применение клозапина для достижения седации и в качестве снотворного средства подвергается в высокоавторитетных источниках критике как не соответствующее его основному профилю показаний для использования в терапии<ref>Шаблон:Книга</ref><ref name="Точилов"/>. Отмечается, что клозапин во многих случаях назначается без достаточных на то оснований и не по назначению, без учёта соотношения риск/польза<ref name="Точилов"/>.

Способ применения и дозы

Назначают внутрь (после еды) 2—3 раза в день. В связи с риском опасных осложнений приём клозапина рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением до терапевтической дозы<ref>Шаблон:Книга</ref> (к такого рода осложнениям относятся гипотензия, обмороки и выраженное седативное действие, к которым при продолжительном лечении вырабатывается толерантность<ref name="clinpsy"/>). Не рекомендуется увеличивать дозу более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее повышение дозировки проводят не более 100 мг в неделю<ref name="Арана">Шаблон:Книга</ref>.

Разовая доза клозапина для взрослых 50—100—200 мг; средняя суточная доза при лечении психозов 300—600 мг; максимальная разовая доза 450 мг, максимальная суточная доза 900 мг. Для поддерживающей терапии и амбулаторным больным назначают по 25—200 мг в день (можно в виде однократной дозы, принимаемой в вечерние часы или на ночь перед сном). При необходимости вводят раствор клозапина внутримышечно.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>
• Невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>
• Заболевания крови<ref name="Губский">Шаблон:Книга</ref> или кроветворной системы<ref name="Машковский-16">Шаблон:Книга</ref>
• Гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (кроме гранулоцитопении, вызванной химиотерапией)<ref name="Чучалин">Шаблон:Книга</ref>
• Эпилепсия, не поддающаяся контролю<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>
• Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>
• Сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>
• {{#if: патологическое состояние, возникающее у больных рахитом детей в первые 6—18 мес. жизни и характеризующееся признаками повышенной нервно-мышечной возбудимости со склонностью к спазмам и судорогам

| {{#if:

 | [[{{{3}}}|Спазмофилия]]
 | Спазмофилия
 }}

| Спазмофилия }}{{#if: |}}<ref name="Машковский-16"/>

• Миастения<ref name="Машковский-16"/><ref name="Чучалин"/>
• Тяжёлые заболевания печени, почек<ref name="Губский"/><ref name="Машковский-16"/>, сердечно-сосудистой системы<ref name="Машковский-16"/>, желчевыводящих путей
• Глаукома<ref name="Губский"/>
• Гипертрофия предстательной железы<ref name="Машковский-16"/>
• Атония кишечника<ref name="Губский"/><ref name="Машковский-16"/>
• Беременность<ref name="Машковский-16"/><ref name="Чучалин"/> (может применяться во время беременности лишь в случае крайней необходимости по причине риска агранулоцитоза у новорождённого<ref name="Ушкалова-беременность"/>), кормление грудью<ref name="Чучалин"/>

Не рекомендуется применять у детей и подростков до 16 лет.

Клозапин желательно применять в качестве монотерапии. Существует обширный список препаратов, в комбинации с которыми применение клозапина следует избегать: другие нейролептики (например, фенотиазины и депо-нейролептики), антидепрессанты, анальгетики, антиревматические и противовоспалительные препараты, противоэпилептические, тиреостатические, антидиабетические, антигипогликемические, антиаритмические, цитостатические, иммунодепрессивные, противомикробные, противогрибковые, антигистаминные, противомалярийные средства.

С осторожностью клозапин следует применять при:

• интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом<ref name="Чучалин"/>
• органических заболеваниях головного мозга
• психоорганическом синдроме
• тромбозах
• хронической ишемической болезни сердца
• лекарственной аллергии и других реакциях непереносимости
• у пожилых и ослабленных больных
• комбинации с седативными, гипнотическими, антихолинергическими препаратами, антигипертензивными, бензодиазепинами, адреналином, литием, леводопой

Побочные эффекты

При лечении клозапином могут наблюдаться избыточная седация<ref name="Снедков-2">Шаблон:Статья</ref>, депрессии, нейролептическая дисфория<ref name="Чучалин"/>, возникновение или усиление симптомов обсессивно-компульсивного расстройства<ref name="Schirmbeck, Zink">Шаблон:Cite pmid</ref>, сонливость, спутанность сознания, головные боли, головокружение, тремор, ригидность мышц, миоклонические подёргивания, сухость во рту<ref name="Лепонекс-Компендиум">Шаблон:Статья</ref>, гипотензия<ref name="Чучалин"/>, ортостатическая гипотензия, тахикардия, запор, тошнота, рвота, мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (слюнотечение, возникает приблизительно у 31 % пациентов<ref>Шаблон:Статья Перевод: Обзор методов лечения гиперсаливации, вызванной клозапином Шаблон:Wayback</ref>; по другим данным, до 80 %<ref name="Папсуев">Шаблон:Публикация</ref>), кратковременные обмороки, эпизоды каталепсии<ref name="clinpsy"/>, кишечная непроходимость, паралитическая непроходимость кишечника<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>, нарушение аккомодации, приапизм<ref name="Мосолов">Шаблон:Книга:Мосолов 2</ref>, снижение полового влечения<ref name="Папсуев"/>, недержание мочи, задержка мочи, утомляемость, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела, доброкачественная гипертермия<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>, тепловой удар<ref name="Чучалин"/>, редко — развитие тяжёлого сосудистого коллапса, приводящее к остановке сердца и/или дыхания<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Возможны удлинение интервала QT<ref name="Чучалин"/>, аритмия, перикардит, тромбоэмболия<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>, гипертония, миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатия<ref>Совещание представителей национальных центров фармаконадзора стран-участниц программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2009. — № 1. — С. 3—6.Шаблон:Недоступная ссылка</ref>, воспаление лёгких<ref>Шаблон:Публикация</ref>. В редких случаях возможно развитие таких побочных эффектов, как делирий<ref name="Снедков-2"/>, злокачественный нейролептический синдром<ref name="Lehman">Шаблон:Книга Перевод фрагмента: Шаблон:Статья</ref>. Возможно развитие желтухи, гепатита<ref name="Лепонекс-Компендиум"/><ref name="Мосолов"/>, острого панкреатита, интерстициального нефрита, нарушений функции почек, почечной недостаточности<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>, волчаночноподобного синдрома. Возможны также фотосенсибилизация кожи, сыпь с контактным дерматитом, отложение светонепроницаемого материала в роговице, хрусталике, сетчатке, пигментная ретинопатия, меланоз<ref name="Чучалин"/>.

При терапии клозапином (а также оланзапином) наиболее выражено клинически значимое повышение веса тела по сравнению с терапией другими нейролептиками<ref name="Newcomer">Шаблон:Статья</ref>. Увеличение массы тела наблюдается в 4—31 % случаев. Возможно нарушение толерантности к глюкозе, развитие сахарного диабета даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; в очень редких случаях — тяжёлая гипергликемия, которая может привести к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе. Возможно развитие гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

В возникновении сахарного диабета у пациентов, принимающих клозапин, роль может играть не только ожирение, но и другие факторы<ref name="Метаболические нарушения">Шаблон:Статья</ref>. Согласно данным D. Henderson (2000), диабет развивается у 36,6 % больных, принимавших клозапин в течение 5 лет<ref name="Точилов">Шаблон:Статья</ref>.

Ожирение, которое может возникать вследствие приёма нейролептиков, повышает риск заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом, желчекаменной болезнью, остеоартритами, ночным апноэ и респираторными болезнями, злокачественными опухолями эндометрия, молочной железы, простаты и толстого кишечника. Уровень смертности при развитии ожирения резко возрастает<ref name="Денисов">Шаблон:Статья</ref>.

Наблюдаются также случаи эпилептических припадков. Риск их составляет в среднем 2,8 %; с увеличением дозы этот риск повышается: при низких дозах (< 300 мг/сут) он составляет 1 %, при средних (300—599 мг/сут) — 2,7 %, а при высоких (> 599 мг/сут) — 4,4 %. Риск припадков повышается также при быстром увеличении дозы препарата. Скорость увеличения дозировки не должна превышать 25—50 мг/сут.<ref name="Lehman"/>

Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиков. Острая дистония при приёме клозапина развивается в основном у молодых пациентов, паркинсонизм — у пожилых; при применении клозапина возможна также акатизия. Факторы риска развития поздней дискинезии — пожилой возраст, женский пол, наличие повреждения головного мозга<ref name="Чучалин"/>; впрочем, способность клозапина вызывать позднюю дискинезию остаётся под сомнением. Отмечена связь между широкой распространённостью этого препарата и снижением заболеваемости поздней дискинезией. Риск злокачественного нейролептического синдрома очень низкий, и поэтому клозапин является препаратом выбора у пациентов, перенёсших ранее это осложнение<ref name="Койл">Шаблон:Книга</ref>.

При приёме клозапина возможны лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз, агранулоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены препарата, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза развиваются в течение первых 18 недель терапии<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Вероятность развития агранулоцитоза в первые полгода приёма составляет около 1 %<ref>Шаблон:Книга</ref>, после полугода снижается до 0,1 %, после года до 0,01 %<ref>Шаблон:Статья Полный текст статьи (после бесплатной регистрации). Шаблон:Wayback</ref>. Этот побочный эффект не является дозозависимым (не зависит от дозы препарата<ref name="clinpsy"/>). Первыми признаками агранулоцитоза могут являться симптомы, напоминающие грипп, лихорадку, а также боли в горле, воспаления дёсен, слизистой оболочки рта, вяло заживающие раны, фурункулы. Могут развиваться множественные язвы полости рта и перианальные язвы<ref name="clinpsy">Шаблон:Публикация Оригинал: Шаблон:Книга</ref>.

В 1993 году были опубликованы результаты программы мониторинга в течение первого года после того, как в США возобновили применение клозапина. Из 11 555 пациентов, получавших этот препарат в течение 12 и 18 месяцев, частота выявления агранулоцитоза составила соответственно 0,80 % и 0,91 %. В большинстве случаев агранулоцитоз развивается в первые три месяца лечения (84 %)<ref name="Cambell">Шаблон:Cite pmid Перевод: Применение атипичных антипсихотических препаратов в лечении шизофрении. См. стр. 2 Шаблон:Wayback.</ref>.

Агранулоцитоз может развиваться быстро или же постепенно. Риск его выше у пациентов, принимающих, кроме клозапина, также и другие препараты, способные угнетать кроветворение<ref name="Койл"/>. Риск развития агранулоцитоза увеличивается с возрастом, при этом у женщин он выше, чем у мужчин<ref name="Cambell"/>.

В 2007 году был разработан генетический тест, позволяющий оценить относительный риск развития агранулоцитоза. Два различных однонуклеотидных полиморфизма гена HLA-DQB1 предопределяют либо повышенный риск осложнения — в 2,5 раза выше среднестатистических значений, либо пониженный — в 2 раза ниже (коэффициент 0,5)<ref name="Pgxhealth_2007_site">PGxPredict:CLOZAPINE Шаблон:Wayback — описание теста на сайте компании.</ref><ref name="Forbes_pr_2007_test">Clinical Data Launches Pharmacogenetic Test for Clozapine-Induced Agranulocytosis on ScheduleШаблон:Недоступная ссылка — пресс-релиз новостного агентства Форбс.</ref>.

При длительном лечении клозапин способен вызывать функциональную гипертрофию печени.

Запор, обусловленный приёмом клозапина, может иногда приводить к развитию жизнеугрожающих осложнений: обструкции кишечника, паралитической кишечной непроходимости, ишемии, некрозу и перфорации стенки кишечника. В связи с данными осложнениями отмечались летальные случаи<ref name="ЦЭБЛС-клозапин">Шаблон:Cite web</ref>. Считается, что на каждую тысячу пациентов, принимающих клозапин, запор развивается у 300—600 пациентов, и по крайней мере у четверых из них возникают серьёзные желудочно-кишечные осложнения (в частности, кишечная непроходимость), а один из этих пациентов умирает от данных осложнений<ref name="Every-Palmer">Шаблон:Публикация</ref>.

Применение клозапина может приводить к развитию антихолинергического синдрома<ref name="Волков">Шаблон:Книга</ref>.

Клозапин способен приводить к торможению экскреции при поражении печени и почек, повышать риск судорог у пациентов, страдающих эпилепсией, ухудшать состояние при глаукоме, аденоме предстательной железы, дизурии, интоксикационных (в том числе алкогольных) психозах<ref name="Сыропятов">Шаблон:Книга</ref>.

При приёме клозапина на поздних стадиях беременности (нередко — в сочетании с другими психотропными препаратами) отмечались перинатальные осложнения, в том числе синдром «вялого ребенка» (врождённая мышечная гипотония), ретинопатия и тяжёлая гипоксемическая энцефалопатия<ref name="Ушкалова-беременность">Шаблон:Книга</ref>. Приём клозапина во время беременности предположительно приводит к риску развития агранулоцитоза у ребёнка в первые 6 месяцев жизни, при этом в таком возрасте агранулоцитоз приводит к смерти в одной трети случаев. Ортостатическая гипотензия у беременных, развивающаяся вследствие приёма клозапина, способна привести к ухудшению плацентарного кровотока. Клозапин также повышает секрецию окситоцина и может усиливать сократительную активность миометрия<ref>Шаблон:Публикация</ref>.

Ожирение у беременных, вызванное антипсихотиками, может приводить к порокам развития у плода: расщелине позвоночника, аноректальной атрезии, омфалоцеле, дефектам сердца, укорочению конечностей, гипоспадии, диафрагмальной грыже. При наличии ожирения у матери возможно также рождение детей с высокой для гестационного возраста массой тела и метаболическими нарушениями, включая гипогликемию, усиление липолиза и склонность к пониженной чувствительности к инсулину. В дальнейшем у таких детей повышен риск ожирения, ишемической болезни сердца и сахарного диабета. Кроме того, отмечалось, что гипогликемия и макросомия плода, возникающие под действием атипичных антипсихотиков, могут приводить к дистоции плечиков и связанным с ней травмам в родах (переломам, параличам черепномозговых нервов)<ref name="Ушкалова-беременность"/>.

Также ожирение у беременных обусловливает повышенный риск самопроизвольного аборта в первом триместре, привычного невынашивания беременности, мертворождения, неонатальной смерти, повышенную частоту оперативных родоразрешений<ref name="Ушкалова-беременность"/>.

Меры предосторожности

Шаблон:Seealso Клозапин следует применять исключительно под контролем врача. Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы<ref name="Lehman"/> (желательно несколько анализов крови для сравнения<ref name="clinpsy"/>), оценить общее состояние пациента, исследовать сердечно-сосудистую систему<ref name="Lehman"/>, функцию печени и почек<ref name="clinpsy"/>. При наличии заболевания сердца нужно принимать во внимание возможность осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Лечение начинают с низкой дозы (12,5—25 мг один — два раза в сутки), дозировку постепенно повышают, ориентируясь на переносимость, пока не будет достигнут терапевтический эффект. Более быстрое повышение дозы может привести к тяжёлой гипотонии, сонливости и эпилептическим припадкам. В период повышения дозы нужно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы, регулярно проводить ортостатическую пробу (определение частоты сердечных сокращений и артериального давления в положении лёжа и сидя), спрашивать, не возникает ли при этом головокружение<ref name="Lehman"/>.

Пациента следует предупредить, чтобы он немедленно сообщал о всех симптомах, которые могут быть признаками миокардита (лихорадка, слабость, боль в груди, сердцебиение, тахикардия, одышка, отёки). При появлении таких симптомов больного следует осмотреть и, если подозрение на миокардит остаётся, направить к кардиологу. Показания к кардиологическому обследованию включают, кроме подозрения на миокардит, также тахикардию, артериальную гипотонию, снижение пульсового давления, дыхательную недостаточность, отёки, изменения сегмента ST и зубца T на ЭКГ, аритмию и эозинофилию, особенно если эти симптомы появляются в первые месяцы лечения<ref name="Lehman"/>.

Частота заболеваемости агранулоцитозом и коэффициент смертности существенно снизились в результате внедрения обязательного систематического наблюдения за количеством лейкоцитов и абсолютным числом нейтрофилов, поэтому меры предосторожности являются обязательными<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Анализ крови с определением количества лейкоцитов и нейтрофилов в первые полгода лечения следует проводить каждую неделю, затем раз в 2 недели до года<ref name="Арана"/><ref name="Лепонекс-Компендиум"/><ref name="precautions-and-warnings">Шаблон:Cite web</ref>, затем — после года — не реже раза в месяц на протяжении всего периода приёма клозапина<ref name="precautions-and-warnings"/>. После отмены клозапина контроль крови следует осуществлять в течение нескольких недель<ref name="Бурчинский"/>. Анализ крови также следует проводить в течение 6 месяцев после родов у детей, чьи матери получали клозапин во время беременности<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Терапию клозапином не начинают при уровне лейкоцитов < 3500 мкл⁻¹, а также при {{#if: группа заболеваний, при которых в костном мозге вырабатывается слишком много эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов | {{#if:

 | [[{{{3}}}|миелопролиферативных заболеваниях]]
 | миелопролиферативных заболеваниях
 }}

| миелопролиферативных заболеваниях }}{{#if: |}} в анамнезе. При поддерживающей терапии нужно предупредить пациента, чтобы он немедленно сообщал о любых признаках инфекции (боль в горле, лихорадка, слабость, сонливость). Уровень лейкоцитов < 2000 мкл⁻¹ или нейтрофилов < 1000 мкл⁻¹ — признаки агранулоцитоза. В этом случае клозапин сразу же отменяют, ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции, при необходимости проводят {{#if: метод прижизненного исследования костного мозга, представляющий собой костномозговую пункцию, производимую через переднюю стенку грудины | {{#if:

 | [[{{{3}}}|стернальную пункцию]]
 | стернальную пункцию
 }}

| стернальную пункцию }}{{#if: |}}: при выявлении угнетения лейкопоэза больного помещают в стерильный бокс. При числе лейкоцитов 2000—3000 мкл⁻¹ или нейтрофилов 1000—1500 мкл⁻¹ клозапин также отменяют и ежедневно проводят подсчёт лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, следят за признаками инфекции<ref name="Lehman"/>. Показателем, свидетельствующим о необходимости отменить клозапин, является также уменьшение количества лейкоцитов на 30 %<ref name="Бурчинский">Шаблон:Статья</ref> (или, по другому мнению, на 50 %<ref name="Арана" />).

При развитии агранулоцитоза начинают активную терапию, направленную на устранение осложнений, например сепсиса, и стимуляцию {{#if: процесс образования гранулоцитов в организме | {{#if:

 | [[{{{3}}}|гранулоцитопоэза]]
 | гранулоцитопоэза
 }}

| гранулоцитопоэза }}{{#if: |}}. Клозапин не следует повторно назначать пациентам, перенёсшим агранулоцитоз: в этом случае рецидив почти неизбежен<ref name="Lehman"/>.

Немедленно прекратить приём клозапина следует также при возникновении признаков почечной недостаточности, гипертрофии предстательной железы, закрытоугольной глаукомы или нарушения моторной функции кишечника<ref name="Мосолов"/>.

При развитии судорожного состояния лечение клозапином отменяется и может быть возобновлено через 24 часа в более низких дозах<ref name="Мосолов"/>. В дальнейшем доза не должна превышать половины от последней дозы, не вызывавшей припадков<ref name="Койл"/>.

Для профилактики развития метаболических и эндокринных нарушений на фоне приёма клозапина, как и некоторых других антипсихотиков, необходимо контролировать перед началом его применения и во время приёма массу тела<ref name="Melkersson">Шаблон:Статья</ref><ref name="Мосолов, Рывкин">Шаблон:Статья</ref><ref name="Нац. руководство">Шаблон:Книга</ref> и индекс массы тела<ref name="Мосолов, Рывкин"/><ref name="Нац. руководство"/>, уровень глюкозы натощак (или гемоглобина A1c<ref name="Маляров">Шаблон:Статья</ref>), уровни липидов в плазме крови<ref name="Lehman"/><ref name="Melkersson"/><ref name="Мосолов, Рывкин"/><ref name="Нац. руководство"/>. Для выявления гипергликемии желательно также измерять не только уровень глюкозы натощак, но и уровень через 2 часа после приёма глюкозы<ref name="Шишкова">Шаблон:Статья</ref>. У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2—4 месяца<ref name="Маляров"/>.

На фоне приёма таких нейролептиков, как клозапин, необходимо внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Питание должно быть по возможности менее калорийным, а образ жизни — посильно более активным; при этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования<ref name="Горобец">Шаблон:Cite web</ref>. Рекомендуется уменьшение потребления насыщенных жиров и холестерина, увеличенное потребление волокнистой пищи<ref name="Hert">Шаблон:Статья</ref>. Если замечена существенная прибавка веса, необходимо направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре<ref name="Lehman"/>. Следует проявлять настороженность в отношении возможных симптомов диабета (потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия). При развивающемся диабете важно как можно ранее его диагностировать и начать лечение, чтобы предотвратить возникновение опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (ацидоз и кома)<ref name="Melkersson" />.

Необходимо регулярно контролировать содержание трансаминаз в сыворотке крови: перед началом лечения, через каждые 14 дней в первые 4 недели лечения, затем один раз в месяц до 19-й недели лечения, впоследствии поквартально. При симптомах возможного заболевания печени (например, тошнота, рвота, потеря аппетита), следует немедленно сделать анализ печёночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи терапию клозапином следует прекратить. Возобновить её можно только при условии нормализации показателей функции печени. В таких случаях необходим тщательный мониторинг<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

В связи с возможным седативным и снотворным эффектом не следует назначать препарат амбулаторным больным в случае выполнения ими работы, требующей быстрой психической и физической реакции (водители транспорта Шаблон:Nobr). Клозапин может настолько замедлять реактивную способность пациентов, что они оказываются неспособны самостоятельно находиться на улице, водить автотранспорт, обслуживать машины Шаблон:Nobr

Пациентам с первичными нарушениями со стороны костного мозга в анамнезе, или с сердечными заболеваниями в анамнезе, или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе клозапин следует назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риски<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

Во время терапии клозапином следует вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов с эпилепсией, так как были сообщения о дозозависимых пароксизмах<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

Поскольку клозапин может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, он тем самым повышает риск тромбоэмболии. По этой причине следует избегать иммобилизации пациентов<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

Клозапину присущи антихолинергические свойства, которые могут оказывать нежелательные эффекты на весь организм. Регулярное обследование необходимо при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукоме. Клозапин может (вероятно, из-за своих антихолинергических свойств) приводить к нарушению перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишок. Редко эти случаи могут оказаться смертельными<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. При возникновении запора у пациентов, принимающих клозапин, необходимо его своевременное лечение<ref name="ЦЭБЛС-клозапин"/>. Однако кокрановский обзор 2015 года не обнаружил доступных доказательств, основанных на качественных клинических испытаниях, эффективности того или иного медикаментозного средства при лечении запоров, вызванных приёмом антипсихотиков<ref name="Every-Palmer"/>.

С особой осторожностью следует лечить пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, получающих сопутствующие препараты, которые наверняка могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например различные нейролептики, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

При приёме клозапина не рекомендуется употребление алкоголя<ref name="Сыропятов"/>.

Передозировка

При передозировке клозапина может развиться угнетение сознания вплоть до развития комы, а также симптомы, связанные с холинолитическим действием (тахикардия, делирий), эпилептические припадки, угнетение дыхания, экстрапирамидные нарушения. При приёме дозы, превышающей 2500 мг, существует риск летального исхода<ref name="Койл"/>. Бронхопневмония наступает в результате позднего осложнения при остром отравлении клозапином<ref name="судмед">Шаблон:Статья</ref>.

В случаях передозировки клозапина не следует применять адреналин, хинидин, прокаинамид<ref name="Чучалин"/>.

Лекарственные взаимодействия

Нужно избегать сочетания клозапина и длительно действующих антипсихотиков<ref name="Чучалин"/>. Клозапин усиливает центральные эффекты седативных, наркотизирующих, анальгетических, снотворных и противогистаминных средств, алкоголя и ослабляет эффекты леводопы<ref name="Mashkonline">Шаблон:Книга:Машковский-15</ref>. Потенцирует эффекты ингибиторов МАО<ref name="Перцев">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp. В сочетании с клозапином препараты, угнетающие ЦНС, алкоголь или трициклические антидепрессанты могут повышать риск развития судорог, седативного или кардиальных эффектов<ref name="clinpsy"/>.

Всасывание препарата ухудшается при приёме антацидов и холестирамина<ref name="Mashkonline"/>. В свою очередь, клозапин ухудшает всасывание из кишечника антацидов, содержащих ионы алюминия, магния, кальция<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.

Не рекомендуется сочетать клозапин с препаратами, угнетающими лейкопоэз<ref name="Lehman"/> (например, карбамазепин<ref name="Lehman"/>, пропилтиоурацил, сульфаниламиды<ref name="clinpsy"/>, хлорамфеникол, пиразолоновые анальгетики, пеницилламин, противоопухолевые средства<ref name="Чучалин"/>), поскольку совместный приём с такими препаратами повышает риск агранулоцитоза<ref name="Lehman"/>. Риск агранулоцитоза возрастает также при одновременном приёме с антидепрессантами, повышающими концентрацию клозапина в плазме крови, либо в том случае, если совместно с клозапином применяются калийсберегающие мочегонные (например, спиронолактон) и мочегонные средства тиазидной структуры, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, нестероидные противовоспалительные препараты<ref name="Потенциально опасные">Шаблон:Статья Источник: Обзор современной психиатрии. Вып. 27, год 2005.</ref>.

Не следует сочетать клозапин с препаратами, вызывающими запоры и угнетение моторной функции кишечника: например, средствами с холинолитическими свойствами<ref name="Мосолов"/> (трициклические антидепрессанты, нейролептики<ref name="ЦЭБЛС-клозапин"/>). Необходимо с особой осторожностью сочетать с препаратами, обладающими антигипертензивным эффектом или свойством угнетать дыхание<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

Одновременный с клозапином приём лития или других препаратов, влияющих на ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Сочетание лития с клозапином также повышает риск судорог, спутанности сознания и двигательных расстройств<ref name="clinpsy"/>.

При применении высоких доз клозапина необходим осторожный подход к сочетанию его с другими диабетогенными препаратами (бета-адреноблокаторы, глюкокортикоиды, ингибиторы протеаз, тиазидные диуретики)<ref name="Melkersson"/>.

При приёме препаратов, ингибирующих изоферменты цитохрома P450 (например, циметидин, кофеин, эритромицин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин), уровень клозапина в сыворотке крови может существенно возрасти<ref name="Lehman"/>. Ритонавир повышает концентрацию клозапина в сыворотке крови с риском возникновения токсичности (данного сочетания следует избегать)<ref name="Чучалин"/>. Вещества, индуцирующие цитохром P450 IA2 (например, фенитоин, никотин, рифампицин), могут уровень клозапина существенно снизить<ref name="Lehman"/>.

Сочетание клозапина с циметидином не рекомендуется<ref name="clinpsy"/>.

Бензодиазепины могут потенцировать токсический эффект клозапина<ref name="Койл"/>. При приёме клозапина в сочетании с бензодиазепинами и другими психоактивными препаратами отмечались случаи остановки дыхания и кровообращения<ref name="Lehman"/>. Сочетание с бензодиазепинами может приводить к чрезмерной седации, слюнотечению, атаксии, в некоторых случаях — к расстройству сознания<ref name="JANICAK">Шаблон:Книга</ref>; это сочетание повышает риск развития ортостатического коллапса, обморока<ref name="clinpsy"/>.

Клозапин ослабляет эффект дофаминергических средств для лечения паркинсонизма<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.

Так как клозапин может снижать судорожный порог, у пациентов, принимающих противоэпилептические средства, может потребоваться коррекция дозы<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>. Риск припадков повышается при сочетании клозапина с другими препаратами, снижающими порог судорожной активности (например, флувоксамином или мапротилином)<ref name="Потенциально опасные"/>.

При сочетании клозапина с препаратами, обладающими высоким связыванием с белками (например, варфарин и дигоксин), возможно повышение их плазменных концентраций за счёт их перемещения из белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозы таких веществ<ref name="Лепонекс-Компендиум"/>.

Синдром отмены

Шаблон:Seealso Синдром отмены клозапина (так называемые холинергические симптомы «отдачи») может развиваться после длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут<ref name="Снедков-2"/>. Риск этого синдрома при отмене данного препарата значительно выше, чем при отмене других нейролептиков. Причины его возникновения: предположительно развитие при приёме нейролептика гиперчувствительности холинергических и дофаминергических рецепторов; задействованы также, по-видимому, серотонинергическая, норадренергическая и ГАМК-ергическая системы. Резкая отмена клозапина допустима лишь при наличии серьёзных клинических показаний и в стационарных условиях; без консультации с врачом и без постепенного снижения дозы (максимум на 50 мг/сут в неделю) отменять препарат нежелательно<ref name="pmid10786215">Шаблон:Статья</ref>.

Синдром отмены клозапина может включать в себя различную симптоматику, от физического дискомфорта до тяжёлого психоза. При отмене клозапина наблюдались бессонница, беспокойство, возбуждение, дисфория, гиперактивность, агрессия, головная боль, тошнота, рвота, ажитация, синдром беспокойных ног, экстрапирамидные расстройства (дистонии, дискинезии, тремор), маниакальные реакции, бред, галлюцинации, делирий, кататония<ref>Dubovsky S (1997) «Clozapine Withdrawal Syndrome» Шаблон:Wayback. Journal Watch Psychiatry, February 1.</ref><ref name="pmid9228890">Шаблон:Статья</ref><ref>Palia SS, Clarke EJ «Clozaril withdrawal syndrome».</ref><ref name="pmid9771818">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid9339882">Шаблон:Статья</ref>.

При лечении психозов сверхчувствительности, возникающих вследствие отмены клозапина, желательно применять тиоридазин, который значительно более эффективен в этом случае, чем, например, галоперидол или рисперидон, поскольку обладает сродством к D4-рецепторам<ref>Meltzer HY(1997) «Clozapine Withdrawal: Serotonergic or Dopaminergic Mechanisms?» Arch Gen Psychiatry, 54(8), 760—761.</ref>.

После применения клозапина негативным может оказаться ответ на последующее применение других антипсихотиков, по этой причине пациенты порой становятся практически пожизненно «привязанными» к данному препарату<ref name="Снедков-2"/>. Исследования показывают, что пациенты могут стать более склонными к развитию психоза после прекращения приёма клозапина, чем до начала его приёма<ref name="Time to Rethink">Шаблон:Cite pmid</ref>.

Немедицинское применение

Негативным следствием снотворной активности клозапина является его притягательность для лиц, страдающих наркоманией, и высокая частота немедицинского потребления этого препарата. Клозапин — единственный из нейролептиков, постоянно перераспределяемый в сферу незаконного оборота психоактивных веществ, в то время как другие антипсихотики обычно вызывают у лиц с наркоманией негативное либо индифферентное отношение<ref name="Менделевич">Шаблон:Книга</ref>.

В соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 7 ноября 2013 года № 997 клозапин внесён в список сильнодействующих веществ. Незаконный оборот данного препарата влечёт уголовную ответственность согласно статье 234 Уголовного кодекса РФ.

В России клозапин неоднократно использовался преступниками для отравления своих жертв с целью ограбления. Препарат незаметно подмешивали в алкогольные напитки человеку, чтобы тот потерял сознание и появилась возможность для ограбления. Несколько человек погибли из-за передозировки клозапина на фоне употребления алкоголя<ref>Второй арестованный в Москве отравитель притворялся полицейским // lenta.ru</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>. Жертвами преступных отравлений клозапином чаще всего становятся мужчины трудоспособного возраста<ref name="судмед"/>.

Литература

• Шаблон:Публикация
• Шаблон:Публикация

Ссылки

• Clozapine Шаблон:Wayback — описание на сайте MedlinePlus.Шаблон:Ref
• Clozapine Шаблон:Wayback — описание на сайте eMedTV.Шаблон:Ref