Самым первым антипсихотиком являлся хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году при проведении предварительных испытаний. Аминазин вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении<ref>Шаблон:Статья</ref>. Выделенный в 1952 году резерпин (алкалоидраувольфии)<ref name="Данилов-60-летие">Шаблон:Публикация</ref> тоже применялся в качестве нейролептического препарата, но затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью<ref name="Mashkonline"/>. В 1950-е годы для лечения психозов применялись и другие алкалоиды раувольфии: дезерпидин (гармонил), ресцинамин (модерил) и раудиксин, которые тоже уступили место синтетическим нейролептикам<ref name="Данилов-60-летие"/>. В 1958 году появились такие синтезированные антипсихотики первого поколения, как галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), тиопроперазин (мажептил) и др.<ref name="Современная"/>
Термин «нейролептики» часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения — так называемых типичных (классических) антипсихотиков. Предложен был термин «нейролептики» в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств<ref name="Mashkonline">Шаблон:Книга:Машковский-15</ref>, и относился главным образом к препаратам, которые не только имеют выраженное антипсихотическое действие, но и способны часто вызывать характерные для них неврологические (экстрапирамидные) расстройства<ref name="Современная"/> — нейролептический паркинсонизм, акатизию, дистонические реакции и др. В особенности часто эти побочные эффекты развиваются на фоне приёма таких антипсихотических средств, как галоперидол, аминазин и трифтазин<ref name="Mashkonline Галоперидол">Шаблон:Книга:Машковский-15</ref><ref name="Mashkonline Аминазин">Шаблон:Книга:Машковский-15</ref><ref name="Mashkonline Трифтазин">Шаблон:Книга:Машковский-15</ref>, и нередко сопровождаются психическими побочными действиями: депрессия, выраженный страх и тревога, эмоциональная индифферентность<ref name="Mashkonline Галоперидол"/><ref name="Mashkonline Аминазин"/>.
Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных действий<ref name="Гаррабе. Из гл. IX">Шаблон:Книга На русском: Шаблон:Книга</ref>. Однако впоследствии появились препараты нового ряда: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, амисульприд, зипразидон, арипипразол и др., — которые значительно реже вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия, прежде всего неврологические. Появление этих препаратов, называемых атипичными антипсихотиками (атипичными нейролептиками), поставило под сомнение сам термин «нейролептик» в его прежнем понимании<ref name="Современная"/>. Вместо этого термина в отношении данных препаратов часто употребляется термин «антипсихотики».
Названия «большие транквилизаторы» (major tranquilizers) и «атарактики» (ataractics) нейролептики носили по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Эти названия вышли из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все нейролептики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.
Во второй половине 1960-х годов были разработаны и введены в практику первые представители парентеральных пролонгированных форм нейролептиков (флуфеназин-деканоат, флуфеназин-энантат, перфеназин-энантат, флупентиксол-деканоат, флушпирилен)<ref name="Данилов-60-летие"/>. В 1968 году появился клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков, практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов, а в конце 1980-х — начале 1990-х годов другие атипичные антипсихотики<ref name="Современная"/>. Однако после того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был удалён с американского рынка, хотя продолжал использоваться в других странах. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, поскольку было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные для других антипсихотиков побочные действия<ref name="Джекобсон">Шаблон:Книга</ref>.
С конца 1980-х годов начали создаваться и получать распространение в клинической практике «клозапиноподобные» атипичные нейролептики. В 1988—1993 годах был создан и введён в клиническую практику рисперидон, в 1992—1996 годах — оланзапин, в 1992—1997 годах — кветиапин, в 1990—1997 годах — сертиндол, в 1993—2000 годах — зипрасидон, в 2006—2009 годах — азенапин. Частичный агонистдофаминовых рецептороварипипразол был введён в клиническую практику в 2002 году<ref name="Данилов-60-летие"/>.
Показания
Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации и псевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной (дефицитарной) симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение по поводу способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной<ref name="Современная"/><ref name="Калинин">Калинин В. В., Рывкин П. В. «Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел»Шаблон:Webarchive. Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, № 1.</ref>: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков относительно преобладающей негативной симптоматики выполнено не было<ref name="Калинин"/>. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный<ref name="Современная"/><ref name="Lehman"/> или редукции депрессивной симптоматики<ref name="Современная"/>.
По указанию Американской психиатрической ассоциации, антипсихотики не следует использовать в качестве препаратов первого выбора для лечения поведенческих и психологических симптомов деменции. Также не следует назначать антипсихотики в качестве препаратов первого выбора при бессоннице. Как правило, два или более антипсихотических средств не должны назначаться при тех или иных расстройствах одновременно (за исключением случаев трёх неудачных попыток монотерапии, а также случаев, когда второй препарат назначается на фоне постепенного снижения дозировки первого)<ref>Шаблон:Cite web</ref>.
Недопустимо одновременное назначение двух нейролептиков с преимущественно антипсихотическим эффектом (например, галоперидол + трифлуоперазин или галоперидол + мажептил) либо двух препаратов с седативным эффектом (например, хлорпромазин + тизерцин или тизерцин + хлорпротиксен). Одновременно три и более нейролептика не следует применять ни при каких обстоятельствах. Атипичные и типичные нейролептики не следует назначать одновременно, за исключением коротких периодов смены лечения<ref name="Евсегнеев">Шаблон:Статья</ref>.
Механизм действия, терапевтический и побочные эффекты
Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, так как снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин<ref name="pmid18185824">Шаблон:Статья</ref>:
Мезолимбический путь. Снижение дофаминергической передачи в этом пути является необходимым условием антипсихотического действия<ref name="Мосолов-17">Шаблон:Книга:Мосолов 2</ref>, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.).
Мезокортикальный путь<ref>Шаблон:Статья</ref>. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства<ref name="Морозов">Шаблон:Статья</ref><ref name="pmid15015905">Шаблон:Статья</ref> (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.<ref name="Abi-Dargham2">Шаблон:Cite web Перевод: Шаблон:Cite web</ref>) и когнитивные нарушения<ref name="Морозов"/><ref name="pmid15015905"/> (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций<ref name="Abi-Dargham2"/>). Блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути при использовании типичных антипсихотиков нередко приводит — особенно при длительной терапии — к усилению негативных расстройств<ref name="Бородин">Шаблон:Статья</ref>, усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга<ref name="Снедков">Шаблон:Статья</ref>.
Благодаря снижению возбудимости D2-дофаминовых рецепторов триггерной зоны рвотного центра нейролептики могут ослаблять тошноту, рвоту и икоту<ref name="Чекман-2013"/>.
Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65 % (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72 % и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78 % и более<ref>Шаблон:Статья</ref>. По другим данным, эти показатели составляют 60—65 %, 75 % и 80 % соответственно. Получающийся диапазон (блокада 60—80 % дофаминовых рецепторов) составляет так называемое «терапевтическое окно», позволяющее, с одной стороны, добиться терапевтического эффекта, с другой — избежать гиперпролактинемии и экстрапирамидных расстройств<ref name="Akineton_Yastrebov">Шаблон:Статья</ref>.
Помимо блокирования дофаминергической системы головного мозга, нейролептикам присуще также блокирование α-адренергической системы головного мозга. В зависимости от принадлежности к той или иной химической группе нейролептикам в различной мере свойственны серотонинблокирующий, м-холиноблокирующий и H1-гистаминоблокирующий эффекты, обусловливающие разнообразный спектр желательной и нежелательной фармакологической активности, при этом центральное действие (действие на ЦНС) преобладает над периферическим. В отличие от антипсихотического эффекта нейролептиков, их нейролептический (седативный) эффект обусловлен центральным α-адреноблокирующим и — в меньшей степени — м-холиноблокирующим и H1-гистаминоблокирующим действием. Нейролептический (седативный) эффект проявляется угнетением реакции на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективного напряжения, подавлением чувства страха, снижением агрессивности, психической и двигательной заторможенностью, апатией, сонливостью, ослаблением мотивации, инициативы, потерей интереса к окружающему, а также вегетативными нарушениями<ref name="Чекман-2013"/>.
Считается, что группа типичных антипсихотиков воздействует прежде всего на дофаминовые рецепторы; группа атипичных влияет на метаболизмдофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они реже вызывают экстрапирамидные расстройства<ref name="Современная"/>, гиперпролактинемию<ref name="Современная"/><ref name=Мосолов-53-54>Шаблон:Книга:Мосолов 2</ref>, нейролептическую депрессию<ref name="МС">Шаблон:Статья</ref><ref name="Жиленков">Шаблон:Статья</ref>, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит. Однако эта закономерность не абсолютна: некоторые атипичные антипсихотики (например, амисульприд) избирательно блокируют только дофаминовые рецепторы, и низкий риск экстрапирамидных расстройств при их приёме связан с меньшим, чем при приёме типичных, воздействием на нигростриарный путь<ref name="Данилов"/>. Степень воздействия на различные типы рецепторов варьирует и у типичных нейролептиков, в зависимости от чего выделяют антипсихотические нейролептики (воздействующие в большей мере на дофаминовые рецепторы), такие как галоперидол, трифтазин, сульпирид, и седативные нейролептики, такие как дроперидол, аминазин, левомепромазин, хлорпротиксен, неулептил. В частности, галоперидол воздействует на рецепторы следующим образом: D2 > D1 = D4 > α1 > 5HT2, аминазин — следующим образом: α > 5HT2 ≥ D2 > D1. Тем не менее разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные довольно условно, так как при увеличении дозы все нейролептики оказывают угнетающее действие на психическую и двигательную активность<ref name="Чекман-2013"/>.
С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры<ref name="Маляров">Шаблон:Статья</ref>, задержка мочи, тахикардия, расстройства терморегуляции<ref name="Lehman"/>, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления<ref name="Дробижев"/>, половые дисфункции<ref name="Малин-интолерантность">Шаблон:Публикация</ref>, фармакогенный делирий<ref name="Малин-интолерантность"/><ref name="Кискер">Шаблон:Книга</ref>. Возможно развитие сонливости, спутанности сознания<ref name="Lehman"/>. Нейролептики, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают экстрапирамидные расстройства, так как дофаминергическая и холинергическая системы находятся в антагонистических отношениях: блокада мускариновых ацетилхолиновых рецепторов I типа (М1-холинорецепторы) приводит к активизации дофаминергической передачи<ref name="Нац. руководство"/>.
Блокада 5-HT1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств<ref name="Маляров"/>.
В серии многочисленных публикаций западных исследователей доказана связь между назначением антипсихотиков (как старых, типичных, так и новых, атипичных) и внезапной сердечной смертью<ref name="Лиманкина">Шаблон:Статья</ref>. Результаты многолетнего исследования (W. A. Ray и соавторы) на большом контингенте пациентов, опубликованные в 2009 году, в сравнении с контролем показали, что антипсихотические препараты повышают риск внезапной сердечной смерти приблизительно в 2 раза и что этот риск дозозависим<ref name="Волков-внезапная">Шаблон:Публикация</ref>. Основной, самый частый механизм внезапной сердечной смерти, в том числе вызванной приёмом антипсихотиков, — развитие тяжёлых желудочковыхаритмий, которые обусловлены электрической нестабильностью миокарда<ref name="Волков-внезапная"/>. Один из особенно опасных видов желудочковых аритмий — так называемая полиморфная желудочковая тахикардия, или «пируэт-тахикардия» («torsade de pointes»), большинство случаев которой у пациентов, принимающих антипсихотики, встречается в случае приёма двух или более препаратов, и гораздо реже такая тахикардия развивается при монотерапии<ref name="Волков-внезапная"/>.
Основной механизм кардиотоксического действия антипсихотиков заключается в ингибировании ими потенциал-зависимых ионных каналов мембраны кардиомиоцитов (прежде всего калиевых). Большинство антипсихотиков первого поколения дозозависимо увеличивают длительность интервала QTc и повышают риск развития «torsade de pointes», наибольший риск при применении тиоридазина, хлорпромазина и левомепромазина. Все антипсихотики второго поколения удлиняют интервал QTc и повышают риск «torsade de pointes», наибольший риск выявлен для клозапина и оланзапина. Распределение антипсихотиков по группам в зависимости от степени риска удлинения интервала QTc и риска «torsade de pointes»: группа низкого риска (арипипразол, луразидон, карипразин, палиперидон, зуклопентиксол), умеренного риска (кветиапин, перфеназин, флуфеназин, оланзапин, клотиапин, галоперидол) и высокого риска (хлорпромазин, промазин, клозапин, левомепромазин, зипрасидон). Связь между антипсихотик-индуцированным удлинением интервала QTс и развитием «torsade de pointes» неоднозначна. В случае гомогенного действия антипсихотиков на кардиомиоциты риск развития «torsade de pointes» низкий, несмотря на значительное удлинение интервала QTс<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта при приёме антипсихотиков связан в том числе и с их влиянием на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке<ref name="rybakova">Шаблон:Книга</ref><ref>Рыбакова С. В. Инфаркт миокарда — ведущая причина смерти пациентов психиатрического стационара. / Рыбакова С. В., Зиганшина Л. Е., Галявич А. С., Гатин Ф. Ф. // Проблемы и перспективы клинической фармакологии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Барнаул. — 2004. — С. 283—286.</ref>. Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками<ref name="rybakova"/>. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные<ref name="pmid11925293">Шаблон:Статья Перевод: Связь сахарного диабета с употреблением атипичных нейролептиков при шизофренииШаблон:Wayback</ref><ref name="pmid18755769">Шаблон:Статья</ref>, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом<ref name="pmid19058842"/>.
Многие антипсихотики (прежде всего производные фенотиазина) оказывают гепатотоксическое действие, вплоть до развития холестатическойжелтухи, обусловленное комплексным (физико-химическим, аутоиммунным и прямым токсическим) воздействием на печень, что в ряде случаев может трансформироваться в хроническое поражение печени с нарушением ферментногометаболизма по типу «poor metabolizing» — «бедного» метаболизма<ref name="Лиманкина"/>.
Применение атипичных антипсихотиков может вызывать пневмонию<ref>Шаблон:Публикация</ref>. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60 %<ref name="pmid18266664">Шаблон:Статья</ref>.
Атипичные антипсихотики могут вызывать потенциально опасное для жизни состояние — гипонатриемию<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
На основании данных, полученных из открытых исследований, предполагалось, что атипичные антипсихотики эффективнее типичных в терапии нейрокогнитивной недостаточности. Но убедительных доказательств влияния атипичных антипсихотиков на нейрокогнитивные нарушения не существует, многие из проведённых исследований обнаруживают методологическую слабость (по данным P.D. Harvey, R.S. Keefe). В двухлетнем двойном слепом РКИ, построенном с учётом предшествующих методологических ошибок, M.F. Green и соавторы сравнивали эффекты галоперидола в низких дозах и рисперидона; не было обнаружено значимых различий в показателях, отражающих функциональное состояние вербальной памяти. В двойном слепом РКИ, проведённом R.S. Keefe и соавт., было показано, что терапия галоперидолом в низких дозах и оланзапином положительно влияла на нейрокогнитивные показатели, но значительных различий между препаратами обнаружено не было<ref name="Цыганков">Шаблон:Статья</ref>.
Как указывают некоторые обозреватели<ref name="SRF1"/>, положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. Крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE показало, что и перфеназин, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в ослаблении когнитивного дефицита<ref name="pmid17548746">Шаблон:Статья</ref>. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ.Шаблон:Lang-en2)<ref name="SRF1">Шаблон:Cite web — обзор на Schizophrenia Research Forum.</ref><ref name="pmid17909123">Шаблон:Статья</ref>.
Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ.Шаблон:Lang-en2, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»)<ref name="MATRIX1">Шаблон:Cite web</ref>.
Поддерживающая терапия и противорецидивный эффект
Поддерживающая терапия антипсихотиками у пациентов с шизофренией проводится с целью продолжения контроля за симптомами и профилактики рецидивов. В метаанализе от 2012 года результаты ясно показывают превосходство антипсихотических препаратов по сравнению с плацебо в предотвращении рецидивов. Этот эффект, однако, должен сопоставляться с побочными эффектами, в том числе долгосрочными, антипсихотиков<ref name="Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM 2012 CD008016">Шаблон:Статья</ref><ref name="Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Salanti G, Davis JM.">Шаблон:Статья</ref>. В метаанализе не найдено различий между эффектами антипсихотиков первого и второго поколения и не найдено различий между «резкой» и «постепенной» отменой препарата по влиянию на число рецидивов, что идёт вразрез с «теорией сверхчувствительности психоза»<ref name="Meta-Analysis Finds Antipsychotics Help Prevent Relapse in Schizophrenia ">Шаблон:Статья — обзор на Schizophrenia Research Forum, 16 May 2012.</ref>.
Однако существуют и другие данные метаанализов. Так, метаанализ, опубликованный в 2009 году, показал, что оланзапин, рисперидон и сертиндол демонстрировали в некоторых длительных исследованиях превосходство противорецидивной эффективности над типичными нейролептиками; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с типичными антипсихотиками выявлено не было<ref name="pmid19058842"/>.
Ещё один метаанализ, опубликованный в 2005 году, тоже обнаружил превосходство некоторых из атипичных антипсихотиков в сравнении с типичными, редуцировавшими частоту рецидивов лишь на 1/3: столь низкий показатель, вероятно, следует объяснить плохим <templatestyles src="Шаблон:Comment/styles.css" />{{#if: осознанное сотрудничество между врачом и пациентом, наличие заинтересованности пациента в процессе лечения, способствующей точному выполнению врачебных рекомендаций
| {{#if:
Большинство исследований долгосрочного антипсихотического лечения людей с шизофренией и сходными состояниями излишне короткие и игнорируют влияние побочных эффектов, связанных с прекращением приёма антипсихотиков. Обычно тот факт, что антипсихотики, как и другие лекарственные средства, при прекращении приёма могут вызывать синдром отмены, не учитывается должным образом при разработке протокола исследования или интерпретации его результатов. Пациенты, которые в рамках исследований прекращают приём антипсихотических препаратов, могут испытывать синдром отмены, обычно включающий тревогу и возбуждение, и этот синдром может быть ошибочно принят за рецидив основного состояния. К тому же общепринятые критерии рецидива в рамках таких исследований не применяются: используемые критерии включают в себя неспецифические симптомы, такие как возбуждение и враждебность, которые, вероятно, могут быть усилены физиологическими изменениями, возникающие при отмене антипсихотиков. Только в небольшом количестве исследований указываются продуктивные психотические симптомы, такие как бред и галлюцинации<ref name="Time to Rethink">Шаблон:Cite pmid</ref>.
Хотя ожидается, что синдром отмены должен быть менее длительным, чем настоящий рецидив, в действительности слишком мало известно о течении синдрома отмены антипсихотиков; возможно, он может сохраняться в течение длительных периодов после окончания продолжительного лечения. К тому же синдром отмены сам по себе может сделать рецидив основного заболевания более вероятным. В большинстве исследований, где осуществлялась отмена антипсихотиков у пациентов с шизофренией, рецидивы возникают вскоре после момента отмены, и один метаанализ показал, что постепенная отмена снижает риск рецидива, хотя более поздний метаанализ не подтвердил этот вывод. Тем не менее может случиться так, что постепенная отмена, производящаяся в среднем в течение четырёх недель (как в тех исследованиях, которые охватил этот более поздний метаанализ), не является достаточно постепенной для пациентов, принимавших препараты в течение многих лет<ref name="Time to Rethink"/>.
Кроме того, одна из проблем, связанных с существующими исследованиями, заключается в том, что большинство из них сосредоточивается на рецидивах в качестве основного результата и лишь немногие предоставляют данные о других результатах, таких как функционирование, качество жизни, работоспособность, агрессивное поведение и насилие. Например, в одном из метаанализов только три исследования предоставили данные о качестве жизни. Только в двух исследованиях были представлены данные о трудоустроенности, а данные о функционировании не сообщались. Ни одно исследование из включённых в этот метаанализ не длилось дольше года, и в большинстве из них производилось внезапное прекращение приёма нейролептиков<ref name="Time to Rethink"/>.
Некоторые исследователи указывают на сомнительность эффективности и возможный вред от долгосрочной терапии нейролептиками при шизофрении. В качестве доводов они приводят данные о 8 долгосрочных исследованиях, в которых пациенты изучались от 7 до 20 лет. Ни одно из этих исследований не показало пользы от длительного назначения нейролептиков, а переносить данные краткосрочных исследований, длящихся всего несколько лет, на случаи многолетней терапии нейролептиками некорректно. Мало внимания при оценке соотношения вреда и пользы от продолжительной терапии нейролептиками было уделено новым сведениям о психозах сверхчувствительности и возможным негативным эффектам от воздействия на дофаминовые рецепторы на мотивацию и работоспособность<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
Данные нескольких исследований с продолжительностью наблюдения более года свидетельствуют, что разница в частоте рецидивов между пациентами, получающими антипсихотические препараты, и теми, кто прекратил их приём, со временем уменьшается. Первое действительно долгосрочное наблюдение показало, что те из пациентов, страдавших первым психотическим эпизодом, которые участвовали в программе постепенного снижения и отмены антипсихотиков, лучше функционировали при семилетнем наблюдении, чем получавшие поддерживающее лечение, и не демонстрировали повышенного риска рецидива. По-видимому, длительный приём антипсихотиков может негативно повлиять на уровень социального функционирования<ref name="Time to Rethink"/>.
Результаты долгосрочного когортного исследования с участием людей с ранним психозом, охватившие пятнадцать и двадцать лет, свидетельствуют о том, что люди, принимающие антипсихотики на постоянной основе, находятся в худшем состоянии, чем люди, в течение некоторых периодов не принимающие антипсихотики. Этот эффект сохранялся даже после учёта ранних прогностических факторов. Более того, участники с диагнозом «шизофрения», не принимавшие антипсихотики, показали лучшие результаты, чем участники, у которых были диагностированы другие формы психоза (обычно связанные с лучшим прогнозом) и которые, тем не менее, непрерывно принимали антипсихотики<ref name="Time to Rethink"/>.
Мало известно о том, как пациенты оценивают степень вреда рецидива в сравнении с другими исходами. Например, если рецидив не является тяжёлым, а побочные эффекты препаратов воспринимаются как инвалидность, пациенты могут принять рецидив в качестве цены, которую стоит заплатить. Хотя некоторые исследователи предполагали, что рецидивы ухудшают прогноз заболевания, данные испытаний, посвящённых прекращению терапии, указывают на то, что психическое состояние возвращается к норме после возобновления медикаментозного лечения. Предположения, что рецидив является показателем нейротоксического процесса, не подтверждаются клиническими или нейробиологическими данными<ref name="Time to Rethink"/>.
В клинической практике большинству людей, испытавших более одного психотического эпизода, рекомендуют оставаться на длительном лечении антипсихотиками, при этом даётся слишком мало указаний относительно того, следует ли когда-либо прекращать приём препаратов и если да, то как именно это следует делать. Многие пациенты считают такой подход неприемлемым и прекращают терапию самостоятельно без поддержки специалистов, что, вероятно, приводит к осложнениям, связанным с внезапным прекращением приёма препаратов, включая рецидивы<ref name="Time to Rethink"/>.
В русскоязычных источниках отмечалось, что при применении типичных нейролептиков пациенты часто нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива<ref>Шаблон:Cite web</ref>; при приёме атипичных нейролептиков пациенты в целом лучше соблюдают режим лечения, рецидивы заболевания происходят реже<ref name="Нац. руководство"/>.
Восприятие эффектов пациентами
Сами пациенты неоднозначно описывают влияние нейролептиков на своё самочувствие, поведение, эмоции и чувство собственной личности. Общей темой при интервью с принимающими нейролептики людьми было их указание на возникшую заторможенность мышления, отупение, потерю мотивации и подавленные эмоции. Пациенты говорили, что из-за нейролептиков они чувствуют себя «как зомби» и «как овощ». Этот эффект переживался людьми как мучительный и вызывал у них трудности в повседневной жизни. В качестве положительного эффекта многие пациенты описывали влияние нейролептиков на некоторые симптомы психического расстройства, например на слуховые галлюцинации. Люди утверждали, что благодаря нейролептикам их стали меньше беспокоить «голоса» и навязчивые мысли. Также ряд людей утверждал, что благодаря седативному эффекту нейролептиков им стало проще засыпать и вообще они стали чувствовать себя спокойнее<ref name="нейролептик_опыт">Шаблон:Cite pmid</ref>.
Распространёнными являются жалобы пациентов на чувство потери собственной личности под воздействием нейролептиков, утрату важных черт характера, ощущение себя ненастоящим. Однако существует небольшое количество пациентов, которые описывают, что эффект нейролептиков позволил им чувствовать себя снова нормальными, позволил вернуться к прежним занятиям, которые раньше приносили им радость. У значительного числа пациентов выработалось пассивное отношение к назначенным им нейролептикам, наряду с общей потерей самостоятельности и снижением способности принимать решения. Ряд пациентов безропотно терпели неприятные эффекты препаратов и не высказывали жалоб по этому поводу. Другие пациенты не могли объяснить, почему они принимают эти препараты, и говорили, что делают это только потому, что так сказал им доктор. Пациенты регулярно утверждали, что у них просто нет выбора и они вынуждены принимать нейролептики, чтобы избежать обострения и повторной госпитализации в психиатрическую больницу, хотя побочные эффекты им представляются тяжёлыми. В таких случаях люди расценивали нейролептики как «меньшее из двух зол»<ref name="нейролептик_опыт"/>.
Фармакокинетика
Для большинства нейролептиков характерна быстрая всасываемость при пероральном приёме. Ещё одна важная особенность антипсихотиков — непредсказуемая биодоступность (около 30—60 %), обусловленная пресистемным метаболизмом (частичной биотрансформацией в печени, кишечнике) и/или снижением моторики желудочно-кишечного тракта, которое вызывают антипсихотики с холинолитическим действием<ref name="Чекман-2013"/>.
Когда антипсихотики вводятся внутримышечно, их биодоступность увеличивается в 10—40 раз по сравнению с пероральным введением, но тоже является непредсказуемой (из-за преципитации в мышце)<ref name="Чекман-2013"/>.
Антипсихотики легко связываются с белками (на 90—95 % процентов). Они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, через плаценту; накапливаются в тканях мозга, лёгких, других хорошо васкуляризованных органов<ref name="Чекман-2013"/>. У большинства нейролептиков объём распределения очень высок — от 13 до 30 л/кг; иными словами, эти препараты накапливаются в тканях и органах в гораздо более высоких концентрациях, чем в плазме крови. Например, содержание аминазина в мозге в 4—5 раз выше, чем в плазме крови, содержание галоперидола — в 10 раз, клозапина — в 12—50 раз выше, чем его концентрация в плазме крови<ref name="Александровский">Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства: Учебное пособие. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2000. — 496 с.: ил. ISBN 5-225-04193-0</ref>.
Нейролептики легко проникают через плаценту и благодаря этому при приёме их во время беременности в высоких дозах могут обусловливать развитие экстрапирамидных нарушений у новорождённых<ref name="Александровский"/>.
Подвергаются биотрансформации (окислению, деметилированию, гидроксилированию, конъюгации с глюкуроновой кислотой и дегалогенизированию<ref name="Александровский"/>) в печени, лёгких, мозге, почках, кишечнике с образованием активных и неактивных метаболитов<ref name="Чекман-2013"/>. В частности, аминазин потенциально может образовывать до 168 метаболитов; из них 70 были обнаружены у человека, однако лишь 10—12 из этих метаболитов определяются в организме в значительных количествах. Метаболиты галоперидола неактивны (что отличает его от других нейролептиков), кроме одного метаболита, который в результате своей биотрансформации может снова превращаться в галоперидол<ref name="Александровский"/>.
У одних нейролептиков (аминазин) зависимость между суточной дозой и концентрацией препарата в плазме крови выражена слабо, у других (галоперидол, клозапин) проявляется линейная корреляция между этими показателями. У разных пациентов концентрация антипсихотиков в плазме крови может быть разной при одинаковой дозе<ref name="Александровский"/>. На скорость метаболизма и объём распределения антипсихотиков влияют пол, возраст, масса тела, курение<ref name="Чекман-2013"/>. Между концентрацией нейролептиков в плазме и их терапевтическим эффектом тоже нет прямой зависимости, прямая зависимость выявлена только между максимальным содержанием нейролептиков в плазме и их периферическими эффектами, такими как блокада периферических адренергических и холинергических рецепторов (что сказывается на пульсе, размере зрачков, секреции слюны, возникновении ортостатической гипотензии и др.), характерными для многих нейролептиков<ref name="Александровский"/>.
Антипсихотики выводятся почками и с жёлчью главным образом в виде неактивных метаболитов<ref name="Чекман-2013"/>. Период полувыведения у большинства типичных нейролептиков в среднем составляет 20—40 часов. При этом период полувыведения галоперидола может удлиняться с 18 часов при однократном приёме до 70 часов и более при курсовом лечении. Для пролонгированных форм нейролептиков характерны ещё более длительные периоды полувыведения — порядка 4—20 дней, обусловленные их замедленным всасыванием и элиминацией. Например, период полувыведения флуфеназина гидрохлорида приблизительно равен 20 часам, а период полувыведения его депо-формы энантата — 2—3 дням, период полувыведения депо-формы деконоата составляет до 18—21 дня. Вследствие этого высока и продолжительность нейролептического действия нейролептиков-пролонгов: она составляет от 1,5 до 4 недель для разных препаратов<ref name="Александровский"/>.
Из-за высокого сродства нейролептиков к белкам тканей, в том числе центральных структур, и по причине большого объёма распределения нейролептики элиминируются из крови гораздо быстрее, чем из ЦНС. Метаболиты некоторых нейролептиков обнаруживаются в моче на протяжении нескольких месяцев после отмены препарата<ref name="Александровский"/>.
В соответствии с последними данными разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной мере различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам<ref name="pmid19058842">Шаблон:Статья Перевод: Шаблон:Статья</ref>.
Среди типичных антипсихотиков выделяют<ref name="Мосолов-22">Шаблон:Книга:Мосолов 2</ref>:
с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным;
Производные дифенилбутилпиперидина (флуспирилен, пимозид, пенфлуридол), родственны бутирофенонам, в отличие от них, оказывают пролонгированное действие; начиная с 2000-х годов почти не используются.
Сюда относят бутирофеноны и бензамиды (сульпирид, эмисульпирид, амисульприд, галоперидол, пимозид). Обладают выраженным антипсихотическим действием. В небольших дозах преимущественно из-за блокады пресинаптических D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу, стимулируют ЦНС и Шаблон:Нет АИ2. В больших дозах эти препараты блокируют центральные D2-рецепторы, что проявляется мощным антипсихотическим (инцизивным) эффектом. Характерен высокий риск экстрапирамидных побочных эффектов и (вследствие гиперпролактинемии) эндокринных побочных расстройств.
Сильные (активные) блокаторы дофаминовых D2-рецепторов, слабо или умеренно блокирующие также серотониновые 5-HT2α-рецепторы и α1-адренорецепторы
Группа представлена в основном пиперазиновыми производными фенотиазина и близкими к ним по стереохимической структуре тиоксантенами (флупентиксол, зуклопентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.). Препараты этой группы (как и препараты первой группы) оказывают прежде всего мощное антипсихотическое действие, также они вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и гиперпролактинемию; кроме того, характерен умеренный риск гипотензии. При применении в малых дозах оказывают умеренно выраженное активирующее (психостимулирующее) действие.
Неизбирательные блокаторы основных рецепторов головного мозга и вегетативной нервной системы
Представлены следующими препаратами: хлорпромазин, левомепромазин, тиоридазин, хлорпротиксен. Обладают выраженным седативным действием при относительной слабости антипсихотического эффекта, низким риском неврологических расстройств, высоким риском вегетативных побочных эффектов (гипотензия, запоры, сухость во рту и др.).
Сбалансированные блокаторы дофаминовых и серотониновых рецепторов при умеренной активности в отношении α1-норадреналиновых рецепторов
Представлены следующими препаратами: рисперидон, зипрасидон, сертиндол. Характерно отчётливое антипсихотическое и антинегативное действие, умеренный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов, низкий риск неврологических и эндокринных побочных эффектов.
Преимущественно блокаторы серотониновых, а не дофаминовых рецепторов с недифференцированным влиянием на рецепторы других нейромедиаторных систем
Представлены следующими препаратами: клозапин, оланзапин, кветиапин. Характерно выраженное или умеренное антипсихотическое действие, высокий риск гипотензии и седации, низкий риск неврологических и эндокринных побочных эффектов.
Преимущества нейролептиков-пролонгов: более стабильная концентрация препаратов в крови и более удобный лекарственный режим; возможность контролируемого лечения у пациентов с отсутствием комплайенса; более низкая стоимость; лучшая переносимость у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями; возможность применения более низких доз корректоров; отсутствие синдрома отмены<ref name="пролонги-НЦПЗ"/>.
Недостатки нейролептиков-пролонгов: необходимость применения корректоров по той причине, что большинство пролонгов относятся к группе типичных нейролептиков; возможность инвалидизации при длительном приёме типичных нейролептиков; узость спектра действия (не снимают негативную симптоматику); невозможность быстрого купирования ярко выраженных побочных эффектов при непереносимости препарата; трудности расчёта доз и манёвра дозировками; ограниченность выбора антипсихотика; длительное ожидание при явной неэффективности препарата, которое должно позволить избежать сочетания различных нейролептиков; необходимость тщательного контроля за временем последней инъекции препарата<ref name="пролонги-НЦПЗ"/>.
Дозировки
Большинство отечественных и зарубежных специалистов сходятся во мнении, что оптимальные дозы нейролептиков при лечении больных шизофренией должны находиться в диапазоне от 300 до 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте — в противном случае резко повышается вероятность побочных эффектов (в частности, усиления когнитивных расстройств и других проявлений дофаминового дефицита в лобной коре), риск развития фармакорезистентных состояний и снижается комплаенс, сокращается продолжительность ремиссий и ухудшается их качество. Максимально допустимый уровень дозы антипсихотика составляет 1000 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте. В частности, признано нецелесообразным использование галоперидола в дозах свыше 20 мг/сут. Применение атипичных антипсихотиков в минимально эффективных дозах вследствие тщательного подбора режима дозирования этих препаратов в многочисленных клинических испытаниях (в отличие от типичных нейролептиков, которые часто применяются в высоких и сверхвысоких дозах) — одна из причин преимущества атипичных нейролептиков над типичными в плане эффективности и переносимости<ref>Шаблон:КнигаШаблон:Cite web</ref>.
По данным исследований, у многих пациентов дозы в 100—300 мг в хлорпромазиновом эквиваленте обеспечивают улучшение в течение нескольких дней, а более высокие дозы, не прибавляя результативности, увеличивают риск побочных эффектов. Улучшение состояния при быстром насыщении нейролептиками в высоких дозах связано скорее с седативно-плегирующим, а не специфически антипсихотическим действием<ref name="Попов, Вид">Шаблон:Книга</ref>.
Повышение доз следует осуществлять не более чем 50—100 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки; быстрый подъём доз желателен лишь в случае острого психомоторного возбуждения и кататонической симптоматики. После достижения оптимальных доз длительность курса лечения должна составлять как минимум 4—6 недель. Отсутствие быстрого эффекта не всегда связано с принципиальной неэффективностью препарата: для возникновения устойчивого результата может в некоторых случаях понадобиться больший срок. При отсутствии терапевтического эффекта от применения дозы в 1500 хлорпромазинового эквивалента мегадозы нейролептиков редко оказываются эффективными. Применение мегадоз может быть оправданно лишь в том случае, если адекватные попытки использования более низких доз оказались безуспешными<ref name="Попов, Вид"/>.
Снижение высоких доз необходимо начать как можно скорее после достижения начального контроля над психотическими симптомами и осуществлять постепенно. Доза может быть снижена до 100—500 хлорпромазинового эквивалента в сутки или 5 мг флуфеназина каждые две недели. Самая характерная ошибка при длительном применении нейролептиков — тенденция к их передозировке. Между тем средние дозы обычно оказывают такое же терапевтическое действие, как и высокие, а улучшение состояния, совпадающее по времени с повышением доз, часто связано лишь с длительностью приёма препаратов<ref name="Попов, Вид"/>.
Пациентам старшей возрастной группы требуются, как правило, более низкие дозы нейролептиков<ref name="Попов, Вид"/>. Пациентам с генетически обусловленным замедлением метаболизма антипсихотиков в печени требуются более низкие дозы препаратов<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Лекарственные взаимодействия
Эффекты при взаимодействии с отдельными классами лекарственных средств:
Антидепрессанты. Взаимное усиление действия<ref name="Беляков">Шаблон:Статья</ref>. Повышение уровня в крови трициклических антидепрессантов, возникающее при их сочетании с нейролептиками, может привести к М-холиноблокирующим эффектам (запоры, паралитическая кишечная непроходимость, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ), по этой причине желательно следить за уровнем антидепрессантов в крови<ref name="Шейдер-2">Шаблон:Книга</ref>. При данном сочетании повышается также риск антихолинергического делирия<ref name="Джекобсон" />, повышается риск желудочковой аритмии<ref name="Чучалин"/>. Трициклические антидепрессанты тоже повышают уровень нейролептиков в крови, что может приводить к повышению частоты побочных эффектов, особенно при применении препаратов с дозозависимым холинолитическим и седативным действием<ref>Шаблон:Статья</ref>. В частности, при сочетании фенотиазиновых нейролептиков с трициклическими антидепрессантами усиливаются антихолинергические побочные эффекты<ref name="Чучалин"/>, возможен тимонейролептический синдром<ref name="Малин">Шаблон:Книга</ref><ref name="Клин-РОП">Шаблон:Книга</ref> (как правило, у пациентов позднего возраста<ref name="Авруцкий"/>). Флуоксетин через непрямые механизмы может угнетать дофаминергическую передачу, которую угнетают и антипсихотики; это усиливает экстрапирамидные побочные эффекты<ref name="Шейдер-2"/>. Флуоксетин и другие СИОЗС могут повышать уровень нейролептиков в крови, что способно приводить к усилению побочных эффектов нейролептиков в целом<ref name="Койл">Шаблон:Книга</ref>. Необратимые ингибиторы МАО тоже замедляют метаболизм нейролептиков и усиливают их побочные эффекты — усиление экстрапирамидных расстройств, артериальной гипертонии; применять в сочетании не рекомендуется<ref name="Малин-1">Шаблон:Статья</ref>. Нейролептики потенцируют эффекты ингибиторов МАО<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.
Бензодиазепины. При сочетании клозапина с бензодиазепинами — угнетение дыхания. При сочетании алпразолама с фторфеназином или галоперидолом возможно повышение концентрации последних в крови. Если необходимо усилить седативный эффект антипсихотиков, то лучше не повышать их дозу, а добавить препарат группы бензодиазепинов<ref name="Шейдер-2"/>.
Препараты лития. Возможна гипергликемия<ref name="Беляков"/>. Также возможно усиление экстрапирамидных побочных эффектов<ref name="Джекобсон"/>. При сочетании нейролептиков и лития тремор может приобретать генерализованный характер; у некоторых больных также наблюдается своеобразное ухудшение психического состояния, внутренняя напряжённость, взбудораженность, раздражительность, эксплозивность, эмоциональная лабильность, импульсивность, нарушение памяти на текущие события<ref name="Мосолов-основы">Шаблон:Книга</ref>. Существует риск энцефалопатии: сонливость, гипертермия, спутанность сознания, экстрапирамидная и мозжечковая симптоматика. Наиболее часто энцефалопатия отмечалась при сочетании лития с галоперидолом, но описана она и при сочетании лития с тиоридазином, перфеназином и тиоксантеном<ref name="Шейдер-2"/>. Применение лития совместно с нейролептиками также может приводить к увеличению массы тела<ref name="Рациональная фармакотерапия"/>. При совместном применении лития и фенотиазиновых нейролептиков эффективность лития снижается<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp. Сочетание лития с нейролептиками возможно при усиленном контроле за состоянием пациента и динамикой лабораторных показателей (содержание лития в крови)<ref name="Малин-1"/>; такое сочетание следует применять лишь в случае необходимости, и при его применении дозы лития и нейролептиков нужно максимально снизить<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.
Буспирон. Повышение концентрации в крови галоперидола<ref name="clinpsy">Шаблон:ПубликацияОригинал:Шаблон:Книга</ref>.
Противосудорожные препараты. Приём нейролептиков приводит к уменьшению эффективности противосудорожных средств<ref name="Малин-1"/> (снижает порог судорожной активности<ref name="Чучалин"/>). Карбамазепин в некоторых случаях может снижать сывороточную концентрацию нейролептиков и, соответственно, снижать эффект последних. Вальпроевая кислота, напротив, повышает сыворочную концентрацию хлорпромазина<ref name="Шейдер-2"/>. Нейролептики замедляют метаболизм фенитоина<ref name="clinpsy"/>, фенитоин ускоряет метаболизм клозапина и кветиапина, снижая их плазменную концентрацию<ref name="Чучалин"/>.
Противопаркинсонические антихолинергические средства (циклодол и др.). Усиление холинолитических побочных эффектов, возможна гипертермия<ref name="Беляков"/>. При использовании нейролептиков с холинблокирующим эффектом (таких, как хлорпромазин, тиоридазин) может возникнуть психоз или паралитическая непроходимость кишечника<ref name="Шейдер-2"/>.
Противопаркинсонические дофаминергические средства (леводопа и др.). Снижение их терапевтического (противопаркинсонического) действия<ref name="Беляков"/>, снижение терапевтического и токсического действия нейролептиков<ref name="JANICAK">Шаблон:Книга</ref>. Нейролептики снижают гипопролактинемическое и антипаркинсоническое действие бромокриптина и каберголина. При сочетании нейролептиков с амантадином — повышение риска экстрапирамидных нарушений<ref name="Чучалин">Шаблон:Книга</ref>.
М-холиномиметики, антихолинэстеразные препараты. Двусторонний антагонизм: уменьшение под влиянием нейролептиков эффектов М-холиномиметиков и антихолинэстеразных препаратов, уменьшается холинолитическое действие нейролептиков<ref name="Малин-1"/>.
Альфа-адреноблокаторы. Усиливают угнетающее действие фенотиазинов на ЦНС, а фенотиазины усиливают действие альфа-адреноблокаторов. Возможны брадикардия, гипотензия, повышенная утомляемость, сонливость, нарушения сердечного ритма, спазм сосудов конечностей, повышение частоты приступов бронхиальной астмы<ref name="Перцев">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.
Бета-адреноблокаторы. Фенотиазины и тиоксантены усиливают нежелательные эффекты бета-адреноблокаторов; бета-адреноблокаторы усиливают угнетающее действие нейролептиков на ЦНС. Сочетать эти препараты следует с осторожностью<ref name="Малин-1"/>. При их сочетании могут развиваться брадикардия, гипотензия, повышенная утомляемость, сонливость, нарушения сердечного ритма, спазм сосудов конечностей, повышение частоты приступов бронхиальной астмы<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.
Адреномиметики (адреналин, норадреналин, мезатон, эфедрин).<ref name="Малин-1"/> Снижение эффекта адреномиметиков, функциональный антагонизм<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp. Адреналин и норадреналин могут усиливать гипотонию, вызванную нейролептиками<ref name="Малин-1"/>.
Антигистаминные средства. Усиление угнетающего эффекта на центральную нервную систему<ref name="Малин-1"/>, потенцирование эффектов антигистаминных средств<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp. Действие циметидина, напротив, ослабляется<ref name="Беляков"/>. Циметидин может усилить действие хлорпромазина, клозапина и, возможно, других антипсихотиков<ref name="Чучалин"/>.
Психостимуляторы. Пролонгирование аминазином повышенной двигательной активности амфетамина, которое связано с увеличением его концентрации в мозге. Действие других психостимуляторов, напротив, ослабляется<ref name="Малин-1"/>. Психостимуляторы устраняют слабость и седацию, вызванную типичными антипсихотиками и клозапином<ref name="Schatzberg">Шаблон:Книга</ref>.
Анальгетики. Усиление анальгетического эффекта<ref name="Беляков"/>. Усиление угнетающего действия на ЦНС при сочетании антипсихотиков с наркотическими анальгетиками<ref name="Малин-1"/> и усиление гипотензивного действия при том же сочетании<ref name="Чучалин"/>.
Анестетики. Усиление их действия, усиление угнетающего влияния на ЦНС<ref name="Малин-1"/>. В сочетании с общими анестетиками — усиленный гипотензивный эффект<ref name="Чучалин"/>.
Барбитураты. Потенцирование действия барбитуратов<ref name="Авруцкий"/>. Чрезмерная седация, гипотензия<ref name="Давыдов">Шаблон:Статья</ref>. Ослабление эффектов действия антипсихотиков при длительном совместном использовании<ref name="Беляков"/>.
Миорелаксанты периферического действия. Продление времени действия миорелаксантов<ref name="Беляков"/>.
Диуретики. Усиление гипотензивного и кардиотоксического действия тиазидных диуретиков; существует вероятность развития <templatestyles src="Шаблон:Comment/styles.css" />{{#if: расстройство, характеризующееся уменьшением отделяемой почками мочи, задержкой жидкости в организме, отсутствием жажды и вызывающее тяжёлые осложнения, в частности со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы
Анорексигенные вещества. Снижение анорексигенного эффекта<ref name="Малин-1"/>.
Инсулин и противодиабетические препараты. Уменьшение гипогликемического их действия<ref name="Малин-1"/>.
Эстрогены. Усиление эффектов действия нейролептиков<ref name="Беляков"/>.
Антациды, противодиарейные препараты. Ослабление их действия<ref name="Беляков"/>.
Антибактериальные средства. При сочетании с тетрациклинами повышается риск токсического поражения печени<ref name="Малин-1"/>. Моксифлоксацин в сочетании с фенотиазиновыми нейролептиками, пимозидом, галоперидолом повышает риск желудочковой аритмии (данных сочетаний следует избегать). Кларитромицин или эритромицин в сочетании с пимозидом тоже повышает риск желудочковой аритмии. Эритромицин, возможно, повышает концентрацию в крови клозапина (что может приводить к повышению риска судорог). Рифампицин усиливает метаболизм галоперидола, снижая его концентрацию в крови<ref name="Чучалин"/>.
Гипотензивные средства. Возможны острая спутанность сознания и усиление либо подавление гипотензивного действия<ref name="Шейдер-2"/>. В частности, при сочетании антипсихотиков с ингибиторами АПФ или с блокаторами ангиотензиновых АТ1-рецепторов развивается ортостатическая гипотензия. Сочетание антипсихотиков с моксонидином приводит к усилению гипотензивного эффекта<ref name="Чучалин"/>. При сочетании метилдопы с трифтазином возможно повышение артериального давления; при сочетании метилдопы с галоперидолом отмечались случаи развития деменции. При сочетании клонидина с нейролептиками возможно уменьшение его антигипертензивного действия и усиление его угнетающего влияния на ЦНС. При парентеральном введении нейролептиков пациентам, принимающим клонидин, возможно развитие гипертонического криза, который можно предупредить или ослабить альфа-адреноблокаторами<ref name="Малин-1"/>.
Антиаритмические препараты. При сочетании амиодарона с фенотиазинами, галоперидолом или пимозидом, сочетании дизопирамида, прокаинамида или хинидина с фенотиазинами, пимозидом или тиоридазином повышается риск желудочковой аритмии; данных сочетаний следует избегать<ref name="Чучалин"/>.
Варфарин. Снижение концентрации варфарина в плазме<ref name="clinpsy"/>.
Никотин. Снижение концентрации антипсихотиков в плазме<ref name="clinpsy"/>.
Передозировка
Проявления передозировки в основном зависят от антиадренергического и антихолинергического действия нейролептиков. К этим проявлениям относятся тяжёлые экстрапирамидные нарушения, сонливость, мидриаз, снижение глубоких сухожильных рефлексов, тахикардия (при применении низкопотентных нейролептиков), артериальная гипотензия (при блокаде альфа-адренорецепторов), изменения на ЭЭГ (диффузные медленные низкоамплитудные волны), эпилептические припадки (при использовании низкопотентных нейролептиков), удлинение интервала QT, атипичная желудочковая («пируэтная») тахикардия с вторичным блоком проведения или фибрилляцией желудочков.<ref name="Койл" />
Поскольку нейролептики обладают сильным противорвотным действием, для удаления препарата из организма целесообразно промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальную гипотензию следует корректировать введением дофамина и норадреналина. В случае нарушений сердечного ритма показано назначение лидокаина. При передозировке нейролептика, обладающего длительным действием, на протяжении нескольких дней необходим кардиомониторинг.<ref name="Койл"/>
Противопоказания
Общие противопоказания к приёму антипсихотиков<ref name="Нац. руководство"/>:
кормление грудью (особенно для фенотиазиновых производных).
Побочные эффекты при длительной терапии
Поздняя дискинезия, психозы сверхчувствительности и дефицитарный синдром
Приём антипсихотиков может приводить к симптомам поздней дискинезии и симптомам психоза, утяжеляющим течение основного расстройства<ref>Шаблон:Статья</ref>. Развитие так называемых поздних психозов (психозов дофаминовой сверхчувствительности, психозов гиперчувствительности, «психозов отдачи») наблюдалось, вследствие возникновения гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или повышения их плотности, у пациентов, длительное время принимавших мощные дофамин-блокирующие нейролептики в период ремиссии между психозами либо по поводу аффективных нарушений или неврологических расстройств. Оно могло происходить как на фоне приёма препарата, так и при его отмене, уменьшении дозировки или переходе на антипсихотик, более слабо связывающийся с дофаминовыми рецепторами<ref name="Swartz">Шаблон:Статья Перевод: Антипсихотический психозШаблон:Wayback</ref>. Высказывается мнение, что длительная антипсихотическая терапия может сделать некоторых пациентов более подверженными психозу, чем при естественном течении заболевания<ref name="Swartz"/><ref name="Whitaker">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Cite pmid</ref>; учащение рецидивов психоза и возникновение резистентности в некоторых случаях связывают именно с длительным приёмом антипсихотиков<ref name="Swartz"/>. Данное мнение вызывало возражения и подвергалось критике<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.
Как и психозы сверхчувствительности, поздняя дискинезия может развиться, в частности, при отмене нейролептика (синдром отмены). Разновидностями синдрома отмены нейролептиков являются психозы сверхчувствительности, дискинезия отдачи (демаскированная дискинезия), синдром холинергической «отдачи» и некоторые другие, неспецифические симптомы<ref name="Жаркова">Шаблон:Статья</ref>. Постепенное снижение дозировки при отмене нейролептика позволяет снизить риск синдрома отмены<ref name=Мосолов-25>Шаблон:Книга:Мосолов 2</ref>.
При длительной терапии нейролептиками наблюдается также нейролептический дефицитарный синдром (neuroleptic-induced deficit syndrome, NIDS). Этот побочный эффект отмечается преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики в высоких дозах. По данным на 2005 год, нейролептический дефицитарный синдром встречается примерно у 80 % пациентов, получающих типичные антипсихотики<ref>Шаблон:КнигаШаблон:Cite web</ref>.
Структурные изменения мозга
Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17—27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, свидетельствуют о снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11 %<ref name="pmid15756305">Шаблон:Статья</ref>
и связанном со снижением объёмов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей глиальных клеток<ref name=Konopaske2007>Шаблон:Citation | URL = http://psychrights.org/Research/Digest/NLPs/MonkeysonNeuroleptics.pdfШаблон:Wayback</ref>,
в первую очередь астроцитов (до 20 % в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11 %)<ref name="pmid17945195">Шаблон:Статья</ref>. За публикациями последовали обвинения, адресованные фармакологическим компаниям, в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок<ref>Шаблон:Статья</ref>.
В 2010 году исследователи Д. Монкрифф и Дж. Лео опубликовали систематизированный обзор исследований магнитно-резонансных изображений головного мозга, выполненный для сравнения мозговых изменений у пациентов, принимавших антипсихотики, и пациентов, их не принимавших. 14 из 26 исследований, включая самые обширные, показали уменьшение общего объёма головного мозга, объёма серого вещества или увеличение объёма полостей, заполненных цереброспинальной жидкостью, во время курса лечения. Среди 21 исследований пациентов, не принимавших антипсихотики или принимавших их лишь в малых дозах, пять указывали на различия с контрольной группой; но никаких изменений объёма мозга, невзирая на длительную историю болезни, не было обнаружено в результате трёх исследований групп пациентов, не принимавших препараты. По мнению авторов обзора, мозговые изменения, традиционно связываемые с патофизиологическими механизмами при шизофрении, могут быть вызваны приёмом антипсихотических средств<ref name="pmid20085668">Шаблон:Статья</ref>.
В 2011 году Нэнси Андреасен с соавторами опубликовала результаты исследования, в ходе которого было обнаружено уменьшение объёма ткани головного мозга у 211 пациентов с диагнозом «шизофрения», принимавших антипсихотики от 7 до 14 лет. При этом бо́льшая интенсивность лечения, как и бо́льшая длительность наблюдения за пациентами, коррелировала с более значительным снижением объёма ткани мозга. Тяжесть болезни, а также наблюдавшееся у некоторых пациентов злоупотребление алкоголем и наркотиками оказывали малозначительное влияние на объём ткани или не оказывали его вообще<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Существуют и другие исследования, подтверждающие вывод о связи между приёмом антипсихотиков и снижением объёма мозга<ref name="Navari">Шаблон:Статья</ref><ref name="Zipursky">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>, причём указывается, что типичные антипсихотики оказывают более значительное влияние на объём мозга, чем атипичные<ref name="Navari"/><ref name="Zipursky"/>. Например, в работе S. A. Castner с соавторами (2000) было показано, что назначение антипсихотиков приматам в течение около 18 месяцев и крысам в течение 8 недель привело к снижению объёма мозга с редукцией нейропиля и когнитивным дефицитом, обусловленным компенсаторной десенсибилизацией D1-рецепторов лобной коры<ref>Шаблон:Статья</ref>. В исследованиях отмечается нейротоксичность галоперидола<ref name="Parikh">Шаблон:Статья</ref><ref>Grant P (2011) Dopamine neurotoxicity, oxidative stress and schizophrenia: in vitro and in vivo studies of peroxisomal reactions to increase dopamine. Doctoral thesis, Justus-Liebig-Universität Giessen</ref>.
В 2013 году Нэнси Андреасен и коллектив соавторов опубликовали исследование, согласно которому, по их мнению, потеря объёма мозга зависит как и от антипсихотиков, так и от продолжительности рецидивов. Причём, по данным этого исследования, потеря объёма мозга за счёт антипсихотиков распределялась более диффузно, в то время как потеря объёма мозга за счёт рецидивов влияла прежде всего на префронтальную кору, лобные доли мозга. Было отмечено, что потеря мозга за счёт антипсихотиков отмечалась у пациентов гораздо слабее, чем в предыдущих экспериментах на животных<ref name="Relapse Duration">Шаблон:Статья</ref>.
Как подчеркнула Н. Андреасен, предотвращение рецидива является важной задачей, однако его нужно обеспечивать, применяя, насколько возможно, самые низкие дозы антипсихотиков, позволяющие держать симптомы под контролем<ref name="Relapse Duration"/>. По словам Н. Андреасен, следует искать другие лекарства, действующие на иные системы и области мозга, а на практике, какие бы препараты ни использовались, необходимо сочетать их с когнитивной и социальной терапией<ref name="psylaw-2009-1-45"/>.
Негативное воздействие нейролептиков на структуру мозга было экспериментально продемонстрировано и на пациентах без диагноза «шизофрения». В 2020 году была опубликована статья с описанием рандомизированного исследования влияния нейролептика оланзапин на пациентов с диагнозом «психотическая депрессия». С помощью техники нейровизуализации подвергли сравнению группу пациентов, принимавших антидепрессант сертралин и нейролептик оланзапин, с группой пациентов, принимавших сертралин и плацебо. У людей, принимавших оланзапин совместно с антидепрессантом, было обнаружено сокращение плотности коры головного мозга по сравнению с контрольной группой, принимавшей антидепрессант и плацебо<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
В 2024 году FDA было одобрено антипсихотическое средство Шаблон:Iw<ref>Шаблон:Cite web</ref>, также известное под торговой маркой Кобенфи, которое сочетает в себе Шаблон:Iw, действующий на мускариновые рецепторы (агонист рецепторов M1 и M4), и Шаблон:Iw, уменьшающий побочные эффекты активации периферических мускариновых рецепторов. Разработка этого препарата является началом разработок средств новейшего поколения антипсихотических препаратов с фундаментально иным механизмом действия. KarXT представляет собой прорыв в лечении психических расстройств, потому что, в отличие от традиционных нейролептиков, не базируется на блокировании дофаминовых рецепторов<ref>Шаблон:Статья</ref>. Кобенфи был одобрен на основе двух исследований продолжительностью всего в 5 недель. По состоянию на 2024 год, опубликованные исследования о долгосрочной эффективности и безопасности препарата отсутствуют<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>. Стоимость препарата в США составляет 1850 долларов в месяц<ref>Шаблон:Cite news</ref>.
.png){kind=link}
