Рисперидон
Рисперидо́н (англ. Шаблон:Lang-en2) — атипичное антипсихотическое средство, производное бензизоксазола, разработанное компанией Шаблон:Iw и впервые одобренное к применению в 1993 году.
Применяется чаще всего для лечения шизофрении и других психозов с преобладанием продуктивных расстройств (бред, галлюцинации)<ref>Шаблон:Книга</ref>, биполярном аффективном расстройстве, а также для снижения раздражительности и аутоагрессии при детском аутизме<ref>Шаблон:Книга</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.
29 декабря 2007 года закончился срок патентной защиты на рисперидон, что привело к появлению на рынке более дешёвых версий препарата (дженериков).
Фармакодинамика
.png){kind=link}
Обладает высоким сродством к серотониновым 5-HT2 и дофаминовым D2 рецепторам.
Связывается с α1-адренорецепторами и, при несколько меньшей аффинности, с гистаминовыми H1 и α2-адренорецепторами. Не обладает сродством к холинорецепторам. Хотя рисперидон является мощным D2-антагонистом (что, как считается, является основным механизмом снижения продуктивной симптоматики шизофрении), он вызывает несколько менее выраженное подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Благодаря сбалансированному антагонизму к серотониновым и дофаминовым рецепторам в ЦНС уменьшается вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов.
Рисперидон может индуцировать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови.
При приёме рисперидона скорость устранения психотической симптоматики приблизительно в два раза выше, чем при применении типичных нейролептиков<ref name="Сыропятов">Шаблон:Книга</ref>.
При длительной терапии средняя модальная доза рисперидона (4,88 мг/сут) оказалась более эффективной и безопасной, чем средняя модальная доза галоперидола (11,7 мг/сут)<ref name="Сыропятов"/>.
Фармакокинетика
После приёма внутрь рисперидон полностью абсорбируется из ЖКТ, Cmax в крови достигается в пределах 1—2 ч. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона. CSS рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение первого дня. CSS 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4—5 дней. Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе (в диапазоне терапевтических доз).
Рисперидон быстро распределяется в организме, Vd составляет 1—2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и α-1 гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы составляет 88 %, 9-гидроксирисперидона — на 77 %.
Рисперидон метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450 с образованием 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Антипсихотическое действие обусловлено фармакологической активностью рисперидона и 9-гидроксирисперидона. Другим путём метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование.
T½ рисперидона из плазмы крови составляет 3 ч. T½ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.
Через 1 неделю приёма 70 % выводится с мочой, 14 % — с калом. В моче суммарное содержание рисперидона и 9-гидроксирисперидона составляет 35—45 %. Остальное количество приходится на неактивные метаболиты.
У пациентов пожилого возраста и у больных с почечной недостаточностью после однократного приёма внутрь наблюдались повышенные концентрации в плазме и замедленное выведение рисперидона.
Применение
- Показания
- Симптоматическое лечение шизофрении (в том числе впервые возникший острый психоз, острый приступ шизофрении, хроническая шизофрения).
- Психотические состояния с выраженной продуктивной (галлюцинации, бред, расстройства мышления, враждебность, подозрительность) и/или негативной (притуплённый аффект, эмоциональная и социальная отрешённость, скудость речи) симптоматикой<ref name="РЛС">Шаблон:Cite web</ref>.
- Для уменьшения аффективной симптоматики (тревожная депрессия) у пациентов с шизофренией и другими психотическими состояниями<ref name="РЛС"/>.
- Профилактика рецидивов (острых психотических состояний) при хроническом течении шизофрении.
- Лечение поведенческих расстройств у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред, других психотических симптомах).
- Лечение маний при биполярных расстройствах (как стабилизатор настроения в качестве средства вспомогательной терапии).
- В 2006 году в США было одобрено применение рисперидона для симптоматической терапии раздражительности при аутизме у детей и подростков<ref name="Samuel Curtis">FDA (October 2, 2006). FDA Approves the First Drug to Treat Irritability Associated with Autism, Risperdal. Press release. Шаблон:Wayback — Пресс-релиз агентства FDA, США.Шаблон:Ref</ref>.
- лечение тревожных расстройств ,вызванных стрессом к шумовому загрязнению (головная боль,тиннитус и другое)издание : Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition,Text Revision (DSM-5-TR).American Psichiatric Association Publishing,Washington,DC cтраницы pp 215-262 * Профилактика и лечение расстройств,вызванных болезнью Альцгеймера(снижение фактора риска заболевания на ранних стадиях развития деменции )Журнал ,,Alzheimer's & Dementia"/New theme./
Повышенная чувствительность к рисперидону, кормление грудью<ref name="Чучалин">Шаблон:Книга</ref>. Вопреки мнению, что рисперидон эффективен при депрессии и навязчивостях, некоторые авторы утверждают, что он неэффективен и противопоказан при этих состояниях<ref>Шаблон:Статья</ref>Шаблон:Проверить авторитетность. Рисперидон противопоказан при болезни Паркинсона, в активный период приступообразования при эпилепсии<ref name="Чайка">Шаблон:Книга</ref>.
- Применение в период беременности и грудного вскармливания
Применение при беременности возможно в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
- С осторожностью
Препарат с осторожностью применяют при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, атриовентрикулярной блокаде), обезвоживании, нарушении мозгового кровообращения, гиповолемии, эпилепсии; при сопутствующей терапии препаратами, влияющими на ЦНС<ref name="Чучалин"/>.
- Использование в педиатрии
Данные о безопасности применения рисперидона у детей в возрасте до 15 лет отсутствуют.
Режим дозирования
Индивидуальный. Начальная доза для взрослых составляет 0,25—2 мг/сут, на 2-й день — 4 мг в сутки. Далее дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо при необходимости скорректировать. Обычно оптимальная терапевтическая доза в зависимости от показаний находится в диапазоне 0,5—6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.
При шизофрении для пациентов пожилого возраста, а также при сопутствующих заболеваниях печени и почек рекомендуется начальная доза по 0,5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1—2 мг 2 раза в сутки.
Максимальные дозы: при применении рисперидона в дозе более 10 мг/сут не наблюдается повышения эффективности по сравнению с меньшими дозами, но возрастает риск развития экстрапирамидных симптомов. Безопасность применения рисперидона в дозах более 16 мг/сут не изучена, поэтому дальнейшее превышение дозы не допускается.
В 2004 году описан случай с 38-летней женщиной, которая не выжила после того, как с суицидальными целями приняла минимальную дозу рисперидона, минимальную дозу циталопрама и минимальную дозу парацетамола<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Побочные действия
Со стороны нервной системы: седативное действие<ref name="clinpsy">Шаблон:Публикация Оригинал: Шаблон:Книга</ref>, нарушение мышления, агрессия, нервозность<ref name="Чучалин"/>, сонливость, повышенная утомляемость, бессонница, ажитация, тревога, головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, неясность зрения, экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония), мания или гипомания, инсульт (у пожилых больных с предрасполагающими факторами), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения преимущественно языка и/или лица), злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня креатинфосфокиназы), эпилептические припадки. Экстрапирамидные симптомы рисперидон вызывает значительно чаще, чем другие атипичные антипсихотики<ref>Шаблон:Статья</ref>; для него также характерен сравнительно высокий риск поздней дискинезии (в случае применения этого препарата в высоких дозах)<ref name="Tarsy">Шаблон:Статья</ref>. У пациентов с гипонатриемией приём рисперидона может приводить к судорогам<ref name="clinpsy"/>. Побочными эффектами рисперидона также могут быть развитие депрессии<ref>Шаблон:Статья</ref>, возникновение симптомов обсессивно-компульсивного расстройства<ref name="Schirmbeck, Zink">Шаблон:Cite pmid</ref>. Рисперидон может вызывать негативные расстройства (у здоровых добровольцев разовая доза вызывала абулию, аффективное уплощение и алогию)<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
Со стороны пищеварительной системы: запоры, диспепсия, тошнота или рвота, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сухость во рту, гипо- или гиперсаливация, анорексия и/или усиление аппетита, повышение или снижение массы тела. Сообщалось о нарушении функции печени у молодых мужчин, принимавших рисперидон, которое развилось вслед за появлением избыточного веса; при ультразвуковом исследовании были выявлены признаки жировой инфильтрации печени<ref name="Койл">Шаблон:Книга</ref>.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), удлинение интервала QT<ref name="НПР">Шаблон:Cite webШаблон:Cite web</ref>, повышение артериального давления, при высоких начальных дозах — ортостатическая гипотензия и рефлекторная тахикардия<ref name="Губский">Шаблон:Книга</ref>.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура<ref name="clinpsy"/><ref name="Чучалин"/>, нейтропения.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет<ref name="Chabroux"/>; часто<ref name="Бурчинский">Шаблон:Статья</ref><ref name="Горобец">Шаблон:Статья</ref> (по различным данным, в 35—94 % случаев<ref name="Горобец"/>) — гиперпролактинемия. Гиперпролактинемия может приводить к снижению полового влечения и нарушению половой функции, аменорее, галакторее<ref name="Lehman">Шаблон:Книга Перевод фрагмента: Шаблон:Статья</ref>, гинекомастии, снижению или отсутствию потенции<ref name="Кушнир">Шаблон:Статья</ref>, бесплодию<ref name="Кушнир"/><ref name=Maguire>Шаблон:Статья</ref>, гипертрихозу, себорее волосистой части головы, поредению волос, развитию остеопороза, возникновению сердечно-сосудистых расстройств<ref name="Кушнир"/>, увеличению массы тела, аутоиммунным нарушениям, водному и электролитному дисбалансу<ref name="Бурчинский"/>, риску развития рака молочной железы<ref name="Lehman"/>, сахарного диабета II типа<ref name="problema-osteoporoza">Шаблон:Статья</ref>, опухоли гипофиза<ref name="pmid16716128">Шаблон:Статья Перевод: Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности</ref>. Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию, тревогу, раздражительность, нарушения сна, а также повышенную утомляемость, слабость, снижение памяти<ref name="Кушнир"/>. У беременных гиперпролактинемия повышает риск потери беременности как на ранних, так и на поздних сроках и приводит к замедлению внутриутробного роста плода<ref name="Ушкалова-беременность">Шаблон:Книга</ref>. Повышение пролактина при терапии рисперидоном более выражено, чем при терапии другими атипичными антипсихотиками (кроме амисульприда), которые чаще вызывают клинически незначимую преходящую гиперпролактинемию<ref name="Цыганков">Шаблон:Статья</ref>, и даже более выражено, чем при терапии типичными антипсихотиками<ref name="Григорьева">Шаблон:Статья</ref>. При терапии рисперидоном могут наблюдаться показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные<ref>Шаблон:Статья</ref>. Рисперидон может оказывать влияние на уровень пролактина даже при приёме в низких дозах<ref name="Peuskens">Шаблон:Публикация</ref>. При терапии Рисполептом Конста (пролонгированным рисперидоном) гиперпролактинемия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены препарата<ref name="Рациональная фармакотерапия">Шаблон:Книга</ref>.
Со стороны мочеполовой системы: зачастую — приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия, недержание мочи, редко — опухоль надпочечников.
Аллергические реакции: ринит, кожная сыпь<ref name="Губский"/>, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.
Со стороны кожных покровов: сухость кожи, гиперпигментация, зуд.
Прочие: нарушения аккомодации<ref name="clinpsy"/>, неясность зрения, гипотермия, гипертермия<ref name="Чучалин"/>, артралгия.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в том числе при сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, нарушениях проводимости сердечной мышцы, нарушении мозгового кровообращения, гиповолемии)<ref name="Губский"/>, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях. У этой категории пациентов дозу следует увеличивать постепенно.
Риск развития ортостатической гипотензии особенно повышен в начальном периоде подбора дозы. При возникновении гипотензии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Превышение максимальной суточной дозы (8 мг) увеличивает риск развития экстрапирамидных расстройств<ref name="Губский"/>.
При применении антипсихотиков, и в частности рисперидона, отмечалось возникновение поздней дискинезии. Имеются сообщения о том, что возникновение экстрапирамидных симптомов представляет собой один из факторов риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических средств.
В случае развития злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические средства, включая рисперидон.
Рисперидон следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия.
При отмене карбамазепина и других индукторов печёночных ферментов дозу рисперидона следует пересмотреть и при необходимости уменьшить.
Метаболические и эндокринные нарушения
Шаблон:Seealso Приём рисперидона, как и некоторых других антипсихотиков, может приводить к повышению веса<ref name="Маляров">Шаблон:Статья</ref> и развитию сахарного диабета<ref name="Chabroux">Шаблон:Статья</ref>. Для профилактики метаболических и эндокринных нарушений необходимо контролировать перед началом приёма нейролептика и во время его приёма массу тела<ref name="Melkersson">Шаблон:Статья</ref><ref name="Мосолов, Рывкин">Шаблон:Статья</ref><ref name="Нац. руководство">Шаблон:Книга</ref> и индекс массы тела<ref name="Мосолов, Рывкин"/><ref name="Нац. руководство"/>, уровень глюкозы натощак (или гемоглобина A1c<ref name=autogenerated1>Шаблон:Статья</ref>), уровни липидов в плазме крови<ref name="Lehman"/><ref name="Melkersson"/><ref name="Мосолов, Рывкин"/><ref name="Нац. руководство"/>. Необходимо внимательное отношение к образу жизни и режиму питания пациента. Питание должно быть по возможности менее калорийным, а образ жизни — посильно более активным; при этом диета и физические нагрузки требуют тщательного дозирования<ref name=autogenerated2>Шаблон:Cite web</ref>. Если замечена существенная прибавка веса, необходимо направить пациента к диетологу и специалисту по лечебной физкультуре<ref name="Lehman"/>. Следует проявлять настороженность в отношении возможных симптомов диабета (потеря массы тела, сонливость, жажда, полиурия). При развивающемся диабете важно как можно ранее его диагностировать и начать лечение, чтобы предотвратить возникновение опасных для жизни состояний, связанных с диабетом (ацидоз и кома)<ref name="Melkersson" />.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения, до выяснения индивидуальной чувствительности к рисперидону, пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов печени (например, карбамазепина<ref name="Чучалин"/>) возможно уменьшение концентрации рисперидона в плазме крови.
При одновременном применении с производными фенотиазина, трициклическими антидепрессантами и бета-адреноблокаторами возможно повышение концентрации рисперидона в плазме крови<ref name="Губский"/>. Флуоксетин и пароксетин также могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови<ref name="Сыропятов"/>.
Рисперидон уменьшает эффекты леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов<ref name="Губский"/>. Потенцирует действие нейролептиков<ref name="Чайка"/>.
При сочетании с бензодиазепинами может возникнуть дополнительный седативный эффект<ref name="Перцев">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.
Критика
В 2012 году в США по решению суда компания Johnson & Johnson, выпускающая риспердал (рисперидон), была оштрафована более чем на 1,1 миллиарда долларов. Присяжные признали, что компания и её дочернее предприятие Janssen преуменьшали и скрывали риски, связанные с приёмом этого препарата, такие как повышенный риск смертности, инсультов, судорог, увеличения веса и сахарного диабета. Группа федеральных экспертов по лекарствам пришла к выводу, что препарат применялся излишне широко. Более четверти пациентов, принимавших данный препарат, в том числе и без рецепта, были детьми и подростками. Всемирно известный детский психиатр Джозеф Бидерман из Гарварда активно рекламировал риспердал для назначения его детям и вымогал у компании деньги<ref name="Гётше">Шаблон:Книга</ref>.
В апреле 2012 года правительство США дало ход другому делу о мошенничестве компании Johnson & Johnson: компания платила взятки организации Omnicare — самой крупной национальной аптеке для домов престарелых, стремясь принудить её закупить и рекомендовать риспердал и другие лекарства компании. При этом Johnson & Johnson скрыла от Omnicare, что FDA запретила рекламировать риспердал в качестве эффективного и безопасного препарата для пожилых пациентов, так как он не был должным образом изучен, и что она не одобрила этот препарат для лечения психотических и поведенческих проявлений деменции (самое распространённое применение в клиниках, обслуживаемых Omnicare) из-за отсутствия данных о его безопасности<ref name="Гётше"/>.