Гистоны

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Версия от 14:10, 15 ноября 2025; imported>Alex NB OT (унификация языковых шаблонов)
(разн.) ← Предыдущая версия | Текущая версия (разн.) | Следующая версия → (разн.)
Перейти к навигации Перейти к поиску
Образование нуклеосомы

Гисто́ны (от греч. ἱστός «ткань») — обширный класс ядерных белков, выполняющих две основные функции: участие в упаковке нитей ДНК в ядре и эпигенетическая регуляция таких ядерных процессов, как транскрипция, репликация и репарация.

В хроматине гистоны составляют 25—40 % сухого веса<ref name="Slov">Шаблон:Книга</ref>. Благодаря высокому содержанию лизина и аргинина гистоны проявляют сильно осно́вные свойства. Гистоны непосредственно контактируют с ДНК и способны нейтрализовать отрицательный заряд фосфатных групп ДНК за счёт положительных зарядов аминокислотных остатков. Последовательность аминокислот в этих белках является консервативной и практически не различается в организмах различных таксонов. Гистоны присутствуют в ядрах эукариотических клеток; у бактерий гистонов нет, но они выявлены у архей группы Euryarchaea<ref name="App">Шаблон:Книга</ref>.

Гистоны обнаружены в 1884 году немецким биохимиком Альбрехтом Косселем<ref name="Карпов">Шаблон:Статья</ref>.

Типы гистонов и их роль

Существует всего пять различных типов гистонов H1/Н5, H2A, H2B, H3, H4.

Гистоны H2A, H2B, H3, H4, называемые ко́ровыми гистонами (от англ. Шаблон:Lang-en2 «сердцевина; ядро»), формируют нуклеосому, представляющую собой белковую глобулу, вокруг которой накручена нить ДНК. Центральная субъединица всех коровых гистонов имеет одинаковую вторичную структуру с протяжённым α-спиральным доменом, который с обеих сторон фланкируется доменами, содержащими по одной петле и по одной короткой α-спирали. Такая субъединица получила название «гистоновая складка»<ref name=":0">Шаблон:Статья</ref>.

Все четыре типа коровых гистонов имеют одинаковую «гистоновую складку», при этом идентичность последовательностей между ними довольно низкая<ref>Шаблон:Статья</ref> (по некоторым оценкам, не превышает 25%).

Гистон H1/H5, называемый линкерным гистоном (от англ. Шаблон:Lang-en2 «связь»), связывается с внешней стороной нуклеосомы, фиксируя на ней нить ДНК. Участок ДНК, который следует за ним, называется линкерная ДНК (примерно 100 пар оснований). Гистон H1 является самым большим из всех гистонов. Он отличается от коровых гистонов и влияет на дальнейшую упаковку хроматина<ref name=":0" />.

Нуклеосомы и линкерные гистоны имеют ряд функций, которые обуславливают динамику хроматина. Например, гистон H1 является фиксатором нити ДНК на нуклеосоме, и таким образом он контролирует доступность хроматина<ref>Шаблон:Статья</ref>. В свою очередь, коровые гистоны могут менять внутреннюю композицию и тем самым влиять на доступность хроматина к определенным участкам ДНК. Кроме того, нуклеосомные белки в ходе жизнедеятельности клетки подвергаются ряду посттрансляционных модификаций, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитилирование, которые могут изменять свойства и влиять на взаимодействие нуклеосомы с различными белками.

Гистоновые белки в структуре нуклеосомы

Схематическое изображение структуры нуклеосомы

Нуклеосома представляет из себя примерно 147 пар оснований (п.о.) ДНК, которая намотана вокруг октамера (~1,67 витка спирали), состоящего из пар белков, называемых коровыми гистонами. Диаметр ее составляет 7 нм. Длина фрагмента ДНК, "обхватывающего" одну нуклеосому, варьирует, в среднем составляет 200 п.о. При этом непосредственно с нуклеосомой связаны 146 п.о., а остальные несколько десятков соединяют две соседние нуклеосомы<ref name="Коряков">Шаблон:Статья</ref>. Линкерный гистон Н1 взаимодействует с линкерным участком ДНК, при этом не контактируя с гистоновым октамером.

Контакт между гистонами нуклеосомы и ДНК достаточно прочный. В каждой нуклеосоме между ДНК и гистонами, входящими в её состав, образуется 142 водородные связи. Почти половина этих связей возникает между основной цепью аминокислот гистонов и фосфодиэфирными группами сахарнофосфатного остова ДНК. Помимо водородных связей ДНК с белками, нуклеосомы скрепляют многочисленные гидрофобные взаимодействия и солевые мостики. Например, положительные заряды аминокислот лизина и аргинина, которыми обогащены гистоны, могут эффективно нейтрализовать отрицательный заряд остова ДНК. Эти многочисленные взаимодействия отчасти объясняют, почему ДНК практически любой последовательности может быть связана с нуклеосомным октамером<ref name="MolBiol">Шаблон:Книга</ref>.

Структура ко́ровых гистонов

Ко́ровые гистоны Н2А, Н2В, Н3 и Н4 являются небольшими белками с молекулярными массами 10—15 кДа, состав которых чрезвычайно обогащён положительно заряженными аминокислотами лизином и аргинином<ref name="Разин" />. Положительно заряженные аминокислоты сосредоточены в основном в аминных (N-) и карбоксильных (C-) (см. Пептидная связь) концевых частях молекул коровых гистонов, называемых хвостами. Гистоновые хвосты длиной около 15—30 аминокислотных остатков не организованы в какие-либо выраженные вторичные структуры. Гистоновые хвосты, прежде всего N-хвост, играют ключевую роль в эпигенетических механизмах, в которых участвуют эти белки. В центральных, самых консервативных, участках полипептидной цепи ко́ровых гистонов преобладают остатки гидрофобных аминокислот. Именно эти центральные области участвуют в образовании нуклеосомного октамера, на который навивается ДНК<ref name="Карпов" />. Центральная область всех нуклеосомных гистонов имеет характерную вторичную структуру с протяжённым α-спиральным доменом, который с обеих сторон фланкируется доменами, содержащими по одной петле и по одной короткой α-спирали. Эта пространственная структура называется гистоновой складкой (англ. Шаблон:Lang-en2, HFD)<ref name="Коряков2">Шаблон:Книга</ref>. Таким образом, нуклеосомные гистоны содержат центральный структурированный трехспиральный HFD-домен и неструктурированные N- и C-хвосты.

«Рукопожатие» гистонов

Гистоны H3 и H4, Н2А и H2B попарно узнают друг друга. Спиральные домены взаимодействуют между собой, образуя структуры, названные рукопожатием, в результате чего возникают гетеродимеры — Н3-Н4 и Н2А-Н2В. Из первого димера, в свою очередь, образуется тетрамер (Н3-Н4)2. Тетрамер (Н3-Н4)2 и два димера Н2А-Н2В составляют гистоновый октамер, сердцевину нуклеосомы<ref name="Карпов" />. Нуклеосома имеет клиновидную форму. Её узкую часть составляет (Н3-Н4)2, а широкая часть состоит из двух димеров Н2А-Н2В, которые расположены по бокам тетрамера (Н3-Н4)2 и не взаимодействуют друг с другом. Из всей ДНК, что намотана на нуклеосомный октамер, примерно 80 пар оснований связаны с тетрамером (Н3-Н4)2 и около 40 пар с димерами Н2А-Н2В<ref name="Коряков2" />.

Структура линкерного гистона H1/Н5

Файл:PDB 1hst EBI.jpg
Линкерный гистон H5: вид в двух проекциях

С внешней стороной нуклеосомы в районе тетрамера (Н3-Н4)2 связывается линкерный гистон H1, фиксирующий тем самым на нуклеосоме нить ДНК. В эритроцитах птиц и рептилий в неактивном хроматине вместо гистона Н1 присутствует близкородственный гистон Н5<ref name="Коряков2" />. Гистон Н1/Н5 существенно отличается от четырёх коровых гистонов. Он имеет молекулярную массу более 20 кДа. В его составе значительно больше остатков лизина, чем аргинина, причём все положительно заряженные аминокислотные остатки сконцентрированы на С-конце молекулы Н1. С-конец молекулы Н1 характеризуется неупорядоченной структурой и имеет длину около 100 аминокислотных остатков. Центральная часть молекулы Н1 богата гидрофобными аминокислотными остатками и в растворе образует глобулу. N-конец не имеет упорядоченной структуры и является относительно коротким<ref name="Разин">Шаблон:Книга</ref>.

Варианты гистонов и их роль

Одним из важных факторов регуляции работы эукариотической клетки на уровне нуклеосомы является замена гистонов на их варианты. Существует два вида гистонов: канонические и гистоновые варианты.

Все гистоны, кроме гистона H4, имеют соответствующие ему различные варианты. Канонические гистоны (H2A, H2B, H3, H4, H1/H5) обычно зависят от репликации<ref name=":0" />. Они особенно экспрессируются в S-фазе клеточного цикла. В то время как гистоновые варианты (H2A.Z, H2A.B, ..., H2B.W, H2B.Z, ..., H3.3, H3.Y, H3.5, ..., H1.0, H1.10) не зависят от репликации и экспрессируются в процессе всей жизнедеятельности клетки. Как канонические гистоны, так и их варианты, могут иметь свои отличительные особенности в зависимости от вида организма. Хотя, существуют и универсальные гистоны<ref name=":1">Шаблон:Статья</ref>.

Роль гистоновых вариантов состоит в том, чтобы сохраняя нуклеосомную укладку хроматина, увеличивать или уменьшать её устойчивость, создавать особый контекст в каждом конкретном участке хроматина и тем самым управлять процессами транскрипции, репликации и репарации<ref name="Коряков2" />. Каждый вариант гистона имеет характерную последовательность и структурные особенности, которые объясняют его специфическую функцию<ref name=":0" />. Причем, в то время как некоторые варианты могут отличаться всего парой аминокислотных остатков, другие же могут иметь более низкую схожесть. Например, H2B и H2B.E отличаются всего четырьмя или пятью аминокислотными остатками, а два подварианта H2A.Z (H2A.Z.1 и H2A.Z.2) у позвоночных - всего тремя. Аналогичная ситуация наблюдается и между гистоновым вариантом H2A.X и его канонической формой. Он отличается от H2A функционально важным C-терминальным мотивом фосфорилирования Ser-Gln- (Glu / Asp) -Ф, где Ф представляет собой гидрофобный остаток. Вариант-специфическое фосфорилирование серина в этом мотиве может происходить при образовании двухцепочечных разрывов ДНК и может иметь важное значение для вовлечения и удержания различных факторов ремоделирования хроматина, чтобы способствовать восстановлению двухцепочечных разрывов. В качестве примера пары вариантов с более низкой идентичностью можно привести H2A.L, идентичность последовательности которого с каноническим H2A составляет всего  24%<ref name=":1" />.

Известно, что модификации над гистоновыми вариантами часто оказываются такими же, как и у их канонических форм. Например, Lys4 в H3.3 часто триметилирован (H3.3K4me3), а остатки Lys18 и Lys23 часто ацетилированы (H3.3K18ac и H3.3K23ac соответственно)<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Гены гистонов

Гены классических гистонов присутствуют в геноме в нескольких копиях и собраны в тандемно повторённые кластеры. Кластерная организация генов канонических гистонов характерна для всех многоклеточных. У человека самый большой кластер этих генов, называемый HIST1 и состоящий из 55 генов, находится на хромосоме 6 в участке 6p21-p22. Два кластера меньших размеров находятся на хромосоме 1: в бэнде 1q21 находится кластер HIST2, содержащий 6 гистоновых генов, а в бэнде 1q42 находится кластер HIST3, состоящий из трёх генов. Вне трёх вышеописанных кластеров на хромосоме 12 в бэнде 12p13.1 находится единственный ген, кодирующий канонический коровый гистон, — ген HIST4H4, кодирующий гистон H4<ref name="Marzluff-1">Шаблон:Статья Шаблон:Cite web</ref>.

Характерной чертой генов канонических гистонов является отсутствие интронов. Транскрипция этих генов происходит строго во время S-фазы клеточного цикла. Матричная РНК этих генов не полиаденилируется, 3'-некодирующая часть мРНК уложена во вторичную структуру типа «стебель-петля»<ref name="Marzluff-2">Шаблон:Статья</ref>.

В противоположность генам канонических гистонов гены вариантных гистонов не образуют кластеров, они разбросаны по всему геному, нередко содержат интроны, транскрибируемая с них РНК полиаденируется, транскрипция происходит во время всего клеточного цикла.

Таблица. Гены гистонов у человека
Суперсемейство Семейство Подсемейство Гены
Линкерный гистон
Гистон Н1
Вариантные гистоны H1 (подсемейство H1F) H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX, HILS1
Гены канонического гистона H1 в кластере HIST1 (H1H1) HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T
Коровые гистоны
Гистон H2A
Вариантные гистоны H2A (H2AF) H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ
Гены канонического гистона H2A в кластере HIST1 (H2A1) HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM
Гены канонического гистона H2A в кластере HIST2 (H2A2) HIST2H2AA3, HIST2H2AC
Гистон H2B
Вариантные гистоны H2B (H2BF) H2BFM, H2BFS, H2BFWT
Гены канонического гистона H2B в кластере HIST1 (H2B1) HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO
Ген канонического гистона H2A в кластере HIST2 (H2B2) HIST2H2BE
Гистон H3
Гены канонического гистона H3 в кластере HIST1 (H3A1) HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J
Гены канонического гистона H3 в кластере HIST2 (H3A2) HIST2H3C
Гены канонического гистона H3 в кластере HIST3 (H3A3) HIST3H3
Гистон H4
Гены канонического гистона H4 в кластере HIST1 (H41) HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L
Ген канонического гистона H4 вне кластеров HIST4H4

Модификации гистонов

Гистоны в октамере имеют подвижный N-концевой фрагмент («хвост») из 20 аминокислот, который выступает из нуклеосом и важен для поддержания структуры хроматина и контроля над генной экспрессией. Так, например, некоторые модификации гистонов (фосфорилирование и ацетилирование), как известно, локализованы преимущественно на участках хроматина с активными генами<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>, тогда как их деацетилирование<ref>Шаблон:Статья</ref> и метилирование репрессорным комплексом поликомб играют важную роль в поддержании плюрипотентности и дифференцировке<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Детали механизма регуляции до конца не выяснены<ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.

Варианты гистоновых модификаций

А. Ацетилирование

ацетилирование аминокислотных остатков гистонов, чаще всего лизина (обозначается как "К"), способствует "ослаблению хватки" гистонов, позволяя ДНК раскрутиться. Это как ослабить пружину — гены в таких участках легко включаются. Например, ацетилирование 27 лизина на гистоне Н3 (обозначается как H3K27ac) характеризует так называемый "активный хроматин".

  • Важно: Если ацетильных меток мало (например, при раке), гены «запираются» — клетка теряет контроль над ростом.
  • Таргетные остатки: Лизин (например, H3K9, H3K27).
  • Ферменты:
    • Гистон-ацетилтрансферазы (HATs): p300, CBP, Gcn5.
    • Гистон-деацетилазы (HDACs): HDAC1-11, Sirtuins (NAD⁺-зависимые).
  • Функции:
    • Уменьшает положительный заряд гистонов → ослабляет связь с ДНК → активация транскрипции.
    • Участвует в клеточном цикле, апоптозе и дифференцировке (например, HDAC-ингибиторы используются в лечении рака).

Б. Метилирование

Метилирование имеет двойную роль- в зависимости от местоположения данной метки меняется состояние хроматина и его активность:

  • Активация: H3K4me3 — как зелёный свет для старта работы гена.
  • Выключение: H3K27me3 — красный свет, блокирующий ненужные гены (например, у эмбриональных стволовых клеток).

Также, метильные метки могут передаваться при делении клетки — данное явление носит понятие эпигенетической памяти и она является своим родом информацией о том, какие гены должны быть выключены.

В. Фосфорилирование

Фосфорилирование сериновых и треониновых остатков (например, H3S10, H2A.XS139) регулируется киназами семейства AURORA и ATM/ATR. Модификация H3S10ph ассоциирована с конденсацией хромосом в митозе, тогда как фосфорилирование H2A.XS139 (γ-H2A.X) маркирует участки двунитевых разрывов ДНК, рекрутируя белки репарационного аппарата (BRCA1, 53BP1).Таргетные остатки: Серин/треонин (например, H3S10, H2A.XS139).

  • Функции:
    • H3S10ph → маркер митоза и активации немедленных ранних генов (c-Fos, c-Jun).
    • γ-H2A.X (фосфорилирование H2A.X на S139) → рекрутирует BRCA1, 53BP1 для репарации ДНК.

Г. Убиквитинилирование

Убиквитинилирование лизинов (H2AK119ub) опосредуется комплексом PRC1 и служит сигналом для протеасомной деградации или репрессии транскрипции.

  • Таргетные остатки: Лизин (например, H2AK119, H2BK120).
  • Функции:
    • H2AK119ub → репрессия генов через Polycomb-комплекс PRC1.
    • H2BK120ub → активация транскрипции и репарация ДНК.

Д. SUMOилирование

SUMO-модификации (например, H4K12SUMO) конкурируют с убиквитином, модулируя стрессовый ответ и стабильность хроматина.

  • Таргетные остатки: Лизин (например, H4K12).
  • Функции:
    • Конкурирует с убиквитином → подавление транскрипции.
    • Участвует в ответе на стресс и поддержании геномной стабильности.

2. Динамика и взаимодействие модификаций

  • Гистоновый код: Комбинации модификаций определяют "считываемость" ДНК. Например:
    • Активный хроматин: H3K4me3 + H3K27ac.
    • Репрессированный хроматин: H3K27me3 + H3K9me2.
  • Cross-talk:
    • H3S10ph усиливает ацетилирование H3K14 → активация генов при митогенной стимуляции.
    • H3K4me3 блокирует метилирование H3K9 → предотвращает образование гетерохроматина[.

Консервативность гистонов

Последовательность аминокислот гистонов, то есть их первичная структура, мало изменилась в процессе эволюции. Это хорошо видно при сравнении аминокислотной последовательности гистонов млекопитающих, растений и дрожжей. Так, Н4 человека и пшеницы отличаются лишь несколькими аминокислотами. К тому же размер молекулы белка и её полярность довольно постоянны. Из этого можно заключить, что гистоны были оптимизированы ещё в эпоху общего предшественника животных, растений и грибов (более 700 млн лет назад). Хотя с тех пор в гистоновых генах происходили бесчисленные точечные мутации, все они, очевидно, приводили к вымиранию мутантных организмов.

  • Консервативность: H3K4me3 и H3K27me3 сохраняются у всех эукариот.
  • Дивергенция: У растений и грибов обнаружены уникальные модификации (например, H3K36me2 у Arabidopsis)

См. также

Примечания

Шаблон:Примечания

Ссылки

Шаблон:Генетика хромосом

Источник — https://camokathomelab.servebeer.com/mediawiki/index.php?title=Гистоны&oldid=39314