Мидазолам
Шаблон:Лекарственное средство Мидазола́м — препарат короткого действия класса бензодиазепинов, который применяют для лечения острых припадков, умеренно тяжёлой бессонницы, для стимулирования седации и амнезии перед проведением медицинских процедур. Обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седативными эффектами, а также расслабляет скелетные мышцы<ref>Шаблон:Статья Шаблон:Cite web</ref><ref name="Olkkola-2008">Шаблон:Статья</ref><ref name="clinical_anesthesia_a07">Шаблон:Книга</ref>. Мидазолам имеет быстрое время восстановления и это наиболее часто используемый бензодиазепин для премедикации; реже его применяют для индукции и поддержания анестезии. Флумазенил — антагонист бензодиазепинов, который может быть использован для лечения передозировки мидазоламом, а также для отмены эффекта седации<ref name="Olkkola-2008" />. Однако, флумазенил может спровоцировать припадки при смешанных передозировках и у лиц с бензодиазепиновой зависимостью, поэтому он не используется в большинстве случаев<ref name="davidsons_principles_and_practice_of_medicine_a15">Шаблон:Книга</ref><ref name="the_addiction_medicine">Шаблон:Книга</ref>.
Применение мидазолама интраназально (через нос) или трансбуккально (поглощение через дёсны и щёки), как альтернатива ректальному введению диазепама, становится всё более популярным для экстренного лечения припадков у детей<ref name="Appleton-2008">Шаблон:Статья</ref>. Мидазолам также используют для седации при эндоскопических процедурах<ref name="McQuaid-2008">Шаблон:Статья</ref> и в интенсивной терапии<ref name="Brown-2005">Шаблон:Статья</ref><ref name="O'Connor-2009">Шаблон:Статья</ref>. Свойство мидазолама вызывать антероградную амнезию полезно для премедикации перед операцией, так как устраняет неприятные воспоминания<ref name="Riss-2008">Шаблон:Статья</ref>. Мидазолам, как и многие другие бензодиазепины, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома отмены, а также побочные эффекты, например когнитивные нарушения и седацию<ref name="Riss-2008" />. Парадоксальные эффекты возникают наиболее часто у детей, пожилых<ref name="Riss-2008"/> и особенно после внутривенного введения<ref name="Rosenbaum-2009">Шаблон:Статья</ref>.
История
Мидазолам является одним из 35 бензодиазепинов, которые в настоящее время применяют в медицинской практике<ref name="short_textbook_of_pharmacology">Шаблон:Книга</ref>. Он был синтезирован в 1976 году Вальзером (англ. Walser) и Фрайером (англ. Fryer) в Hoffmann–La Roche в Соединённых Штатах<ref>Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-.alpha.][1,4]benzodiazepines. US Patent 4166185, issued to Hoffmann-LaRoche Aug 28, 1979.</ref>. Было обнаружено, что благодаря своей растворимости в воде, мидазолам вызывает тромбофлебит реже, чем аналогичные препараты<ref>Шаблон:Книга</ref><ref>Шаблон:Книга</ref>. В том же году бензодиазепиновый препарат алпразолам был синтезирован из мидазолам<ref>Шаблон:Книга</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>а и был выведен на фармакологический рынок США в 1981 году<ref>Шаблон:Книга</ref>. Противосудорожное свойства мидазолама изучались в конце 1970-х, но он не применялся вплоть до 1990-х годов, пока не обнаружилась его эффективность при лечении судорожного эпилептического статуса<ref>Шаблон:Книга</ref>. По состоянию на 2010 год это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологии<ref>Шаблон:Книга</ref>. В медицине критических состояний мидазолам становится всё более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, потому что он более короткого действия, является более мощным и вызывает меньшую боль в месте инъекции<ref name="short_textbook_of_pharmacology" />. Мидазолам также становится всё более популярным в ветеринарной медицине в связи с его растворимостью в воде<ref>Шаблон:Книга</ref>.
Показания
Внутривенно мидазолам показан для седации (часто в сочетании с опиоидом, например фентанилом), а также для премедикации в предоперационном периоде, для индукции наркоза и для седации пациентов с искусственной вентиляцией лёгких, находящихся в отделении реанимации<ref name="Brown-2005" /><ref name="O'Connor-2009" />. Мидазолам превосходит диазепам в угнетении памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и обладает лучшим эффектом угнетения памяти<ref name="McQuaid-2008" />. Это наиболее популярный бензодиазепин в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) из-за его короткого периода полураспада в сочетании с растворимостью в воде и его пригодностью для непрерывной инфузии. Однако, для долгосрочной седации лоразепам предпочтительнее из-за его большой продолжительности действия<ref>Шаблон:Статья</ref> и пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в ОРИТ для седации в случаях короткого времени отлучения и ранней трахеальной экстубации<ref>Шаблон:Статья</ref>. Доказано, что интрабуккальное (всасывание через щёки) и интраназальное (через нос) введение мидазолама легче проводить и более эффективно, чем ректальное введение диазепама при контроле над приступами<ref>Шаблон:Статья</ref><ref name="Wolfe-2006">Шаблон:Статья</ref><ref name="Sofou-2009">Шаблон:Статья</ref>. Пациентам с неизлечимой патологией мидазолам можно вводить подкожно в низких дозах в последние часы или дни жизни, чтобы уменьшить возбуждение, миоклонус, беспокойство или тревогу<ref>Шаблон:Cite web</ref>. Применение более высоких доз мидазолама в течение последних недель жизни считают предпочтительным в паллиативной терапии для непрерывной и глубокой седации, когда необходимо облегчить невыносимые страдания пациента при неэффективности других методов лечения<ref>Шаблон:Статья</ref>; но потребность в этом более редка<ref>Шаблон:Cite web «[I]n their last 24 hours… 31 % had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]… the remaining 4 % required higher doses»</ref>. Мидазолам также иногда используют у новорождённых, которые находятся на искусственной вентиляции лёгких, однако морфин предпочтительнее в данной ситуации, так как он более безопасен<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Перорально мидазолам показан для краткосрочного лечения умеренно тяжёлой бессонницы пациентов, у которых другие снотворные средства оказались неэффективны и у которых постоянно возникают проблемы с засыпанием. Так как у мидазолама чрезвычайно короткая продолжительность действия, его не назначают пациентам, которые имеют проблемы пребывания во сне всю ночь; в таких ситуациях применяют бензодиазепины среднего и длительного действия (темазепам, нитразепам, флунитразепам).
Общая информация
Выпускается в виде малеината и гидрохлорида. По структуре и действию близок к бензодиазепиновым транквилизаторам. Оказывает успокаивающее, противосудорожное, миорелаксантное действие, усиливает действие снотворных, наркотических, анальгезирующих средств.
Характерной особенностью мидазолама является выраженное снотворнонаркотическое (гипнотическое) действие, в связи с чем препарат применяется в основном в анестезиологической практике для премедикации, введения в наркоз и поддержания наркоза.
Мидазолам вводят внутривенно и внутримышечно. Действует препарат непродолжительно. Для премедикации мидазолам вводят за 20—30 мин до наркоза внутримышечно по 0,05—0,1 мг/кг. Можно использовать отдельно или в сочетании с холинолитиками и анальгетиками.
Для введения в наркоз вводят внутривенно за 15 мин из расчёта 0,15—0,25 мг/кг вместе с анальгетиками. Для поддержания наркоза вводят дополнительные дозы. Можно сочетать мидазолам и кетамин.
При внутривенном введении мидазолама может развиться угнетение дыхания, поэтому его применение допускается только при возможности проведения ИВЛ.
Не следует применять мидазолам при тяжёлой миастении, недостаточности кровообращения, в первые 3 мес. беременности.
Выпускаются также таблетки мидазолама по 15 мг, используемые в качестве транквилизирующего и снотворного средства и для премедикации.
Противопоказания и особые указания
Бензодиазепины требуют осторожности при использовании у пожилых, беременных, детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также пациентов с сопутствующими психическими расстройствами<ref>Шаблон:Статья</ref>. Дополнительная осторожность требуется у больных в критическом состоянии, так как может происходить накопление мидазолама и его активных метаболитов<ref name="Cox-2008">Шаблон:Статья</ref>. Нарушение функций почек или печени может замедлить элиминацию мидазолама, приводя к более длительному его действию<ref name="Olkkola-2008" /><ref>Шаблон:Статья</ref>. Противопоказания включают гиперчувствительность, острую закрытоугольную глаукому, шок, гипотонию, травмы головы. Большинство из них являются относительными противопоказаниями.
Беременность
Применение мидазолама во время третьего триместра беременности может привести к серьёзному риску для новорождённого, в том числе к бензодиазепиновому абстинентному синдрому с возможными симптомами, включая гипотонию, приступы апноэ, цианоз и нарушения метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщается, что симптомы гипотонии и бензодиазепиновый абстинентный синдром новорождённых сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения<ref>Шаблон:Статья</ref>. К другим проявлениям синдрома отмены у новорождённых относят повышенную возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матери, получающей мидазолам, не рекомендуется<ref name="Serreau-2010">Шаблон:Статья</ref>.
Новорождённые
Мидазолам иногда применяют в отделениях интенсивной терапии новорождённых. При его использовании у новорождённых требуется дополнительная осторожность; мидазолам не должен использоваться более 72 часов из-за риска тахифилаксии, возможности развития синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Внутривенные струйные инъекции следует избегать из-за повышенного риска сердечно-сосудистых депрессии, а также неврологических осложнений<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Пожилые
Дополнительная осторожность требуется и при применении мидазолама у пожилых, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, а также метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее. Пожилые более склонны к возникновению побочных эффектов, включая сонливость, амнезию, особенно антероградную, атаксию, эффект похмелья, спутанность сознания и падения<ref name="Riss-2008" />.
Побочные эффекты
Побочные эффекты мидазолама включают толерантность, абстинентный синдром, спутанность сознания, амнезию, особенно антероградную, атаксию, сонливость, когнитивные нарушения, седацию и повышенный риск падений в пожилом возрасте.<ref name="Riss-2008"/> Люди, испытывающие амнезию в качестве побочного эффекта мидазолама, как правило, не знают что их память ухудшается<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Длительное использование бензодиазепинов связано с продолжительным дефицитом памяти и её частичное восстановление происходит только через 6 месяцев после прекращения приёма<ref name="Riss-2008" />. Остаётся неясным, происходит ли полное выздоровление после длительного периода воздержания от приёма. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию<ref name="Riss-2008" />. Иногда при приёме бензодиазепинов происходит парадоксальное возбуждение, включая ухудшение припадков. Дети, пожилые люди, лица со злоупотреблением алкоголя или агрессивным поведением, гневом в анамнезе подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов<ref name="Riss-2008" />. Парадоксальные реакции особенно возникают при внутривенном введении<ref name="Rosenbaum-2009" />. После ночного приёма мидазолама, остаточный эффект «похмелья» (то есть сонливость, нарушение психомоторных и когнитивных функций) может сохраняться на следующий день. Это может привести к нарушению способности употребляющего мидазолам безопасно управлять автомобилем и может увеличить риск падений и переломов бедра<ref>Шаблон:Статья</ref>. Может происходить седация, угнетение дыхания, гипотония (в результате уменьшения общего сосудистого сопротивления) и увеличение частоты сердечных сокращений<ref name="Olkkola-2008" /><ref name="Walker-2005">Шаблон:Статья</ref>. Гипотензия может возникнуть при быстром введении мидазолама.
У восприимчивых лиц, мидазолам, как известно, может стать причиной парадоксальных реакций. При этом человек может испытывать беспокойство, у него могут возникать непроизвольные движения, агрессивное поведение, неконтролируемый плач и другие подобные эффекты. Полагают, что это связано с изменённым состоянием сознания или расторможенностью, вызванной препаратом. Парадоксальное поведение часто пациент не помнит из-за амнезии, вызванной препаратом. В экстремальных ситуациях, флумазенил может быть использован для ингибирования или отмены эффекта мидазолама. Антипсихотические лекарства, такие как галоперидол, также могут быть использованы для этой цели<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Мидазолам, как известно, вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания<ref>Шаблон:Статья</ref>. Когда мидазолам вводят в сочетании с фентанилом, возникновение гипоксемии или апноэ становится более вероятным<ref>Шаблон:Статья</ref>.
Толерантность, зависимость и синдром отмены
Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у одной трети людей, которые лечатся бензодиазепинами более 4 недель<ref name="Riss-2008" />. Зависимость обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов (при быстром снижении дозы). Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. К факторам риска зависимости относят склонность личности к зависимости, использование бензодиазепинов короткого действия и с высокой активностью, а также долгосрочная терапия бензодиазепинами. Симптомы отмены мидазолама могут варьировать от бессонницы и тревоги до судорог и психоза. Симптомы отмены иногда могут быть похожи на симптомы основного заболевания у пациента. Постепенное уменьшение дозы мидазолама после регулярного применения может минимизировать проявления синдрома отмены. Возникновение толерантности и синдрома отмены может быть связано с нарушением регуляции рецепторов и изменения в экспрессии генов ГАМКА-рецепторов, что приводит к длительным изменениям функции ГАМКергических нейронов системы<ref name="Riss-2008" /><ref>Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>.
У пациентов, длительно получающие мидазолам, терапевтический эффект препарата уменьшается из-за развития толерантности (устойчивости) к бензодиазепину<ref>Шаблон:Статья Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Статья</ref>. Длительная инфузия мидазолама приводит к развитию толерантности; если мидазолам даётся внутривенно в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Поэтому с целью профилактики синдрома отмены прекращение длительной инфузии должно быть постепенным, а иногда и при необходимости продолжение уменьшения дозы с пероральным приёмом бензодиазепина длительного действия, например дикалия клоразепата. Когда признаки толерантности к мидазоламу возникают во время интенсивной терапии, рекомендуется назначение опиоидов или пропофола для дополнительной седации. Симптомы отмены могут включать возбудимость, возникновение патологических рефлексов, тремор, подёргивания мышц, гипертонус, делирий, припадки, тошноту, рвоту и диарею, тахикардию, гипертонию и тахипноэ<ref name="Mencía-2007">Шаблон:Статья</ref>.
Немедицинское использование
В отдельных штатах США несколько раз использовался в качестве одного из компонентов смертельной инъекции при исполнении смертной казни<ref name="rbc">Шаблон:Статья</ref><ref>Шаблон:Cite news</ref>.