Таблетка

Таблетка (лат. Tabulettae) — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс.

Описание и внешний вид

Ошибка создания миниатюры:

Круглые плоские таблетки диазепама с маркировочными надписями, фаской и риской

Согласно различным фармакопеям под таблетками понимают твёрдую дозированную лекарственную форму, содержащую одно или более действующих веществ с добавлением или без Шаблон:Нп3<ref name="pha01">Шаблон:Cite web</ref><ref name="pha02">Шаблон:Cite web</ref>Шаблон:Sfn<ref name="pha03" />Шаблон:Sfn. Главной отличительной характеристикой от прочих лекарственных форм фармакопеями рассматривается способ их изготовления посредством прессования Шаблон:Sfn или иных методов (формования<ref name="pha03">Шаблон:Публикация</ref>, экструзии<ref name="pha02" /> и лиофилизации Шаблон:Sfn). Таблетки могут различаться друг от друга по размеру, форме, весу, твёрдости, толщине и потребительским качествам в зависимости от их предполагаемого использования и способа изготовленияШаблон:Sfn.

Основной формой таблеток являются прямые круглые цилиндрыШаблон:Sfn с плоскими или двояковыпуклыми поверхностямиШаблон:Sfn, которые предназначены преимущественно для перорального введения Шаблон:Sfn. Плоские поверхности прессованных твёрдых таблеток могут снабжаться фасками для придания лекарственной форме дополнительной прочностиШаблон:Sfn. Среди двояковыпуклых поверхностей выделяют простые и составные выпуклости, последние из которых не имеют форму усечённой сферыШаблон:Sfn. Составные двояковыпуклые поверхности предотвращают появление эрозии на краях таблеток, однако подобное производство приводит к ускорению износа оборудования из-за неравномерного распределения напряжений в процессе прессованияШаблон:Sfn.

Файл:Tabletten.JPG

Таблетки «специальных» форм: верхний ряд (слева направо) — капсула, модифицированная капсула; нижний — овалы.

Иные геометрические формы таблеток подразделяют на «специальные», к которым относят овал, треугольник, квадрат или капсулы, и «экзотические», содержащие формы, с углами обращёнными к центру таблетки (например, звёзды, сердца или фигуры животных)Шаблон:Sfn. Среди «специальных» типов форм наиболее распространёнными являются капсулы, модифицированные капсулы и овалы, поскольку подобные таблетки по сравнению с круглыми обладают относительно большим объёмомШаблон:Sfn. Придание таблетке некой уникальной формы рассматривается производителями как способ обеспечения лучшей узнаваемости лекарственного средства, что должно приводить к поддержке спроса на данную продукциюШаблон:Sfn.

Для отличия одних таблеток от других на них могут наноситься различные маркировочные надписи, выполненные с помощью гравировки или печати Шаблон:Sfn. Гравировка осуществляется тиснением, в ходе которого могут получать как выпуклые, так и утопленные в материал таблетки символыШаблон:Sfn. Сами маркировочные знаки при этом могут быть логотипами компании-производителя, цифровыми или буквенными обозначениямиШаблон:Sfn. Каждый из типов маркировки разрабатывается таким образом, чтобы исключить появление острых углов на поверхности готовой таблеткиШаблон:Sfn.

Поскольку режимы дозирования одного и того же лекарственного препарата могут отличаться у различных пациентов, то некоторые таблетки снабжаются рисками для удобства их разделения на несколько частейШаблон:Sfn. Наиболее распространённым типом рисок является диаметральная линия, делящая таблетку на две равные частиШаблон:Sfn. Исполнение самих рисок также может различаться — так называемая «европейская риска» имеет вид прямого углубления нанесённого без учёта выпуклости поверхности таблетки, что облегчает пациенту самостоятельное разделение лекарственной формы на две равные частиШаблон:Sfn. Среди иных типов рисок распространение получили «выступающие риски», которые в отличие от «европейских» имеют постоянную глубину по всей выпуклой поверхностиШаблон:Sfn, а также «неполные» и «короткие» риски, не доходящие до центра или краёв таблетки, соответственноШаблон:Sfn.

Состав

Действующие вещества

В отдельных случаях таблетки могут состоять исключительно из действующих веществ без добавления вспомогательныхШаблон:Sfn.Шаблон:Уточнить Разработка состава таблетки всегда начинается с выбора дозировки действующего вещества, которая должна обеспечивать заявленный производителем терапевтический эффектШаблон:Sfn. Выбор дозировки проводят в границах между безопасной стартовой и максимально переносимой дозах действующего веществаШаблон:Sfn.

Файл:Таблетница.jpg

Таблетница-неделька «Утро-Вечер»

Принципиально разделяют два типа действующих веществ, которые могут быть введены в состав таблетки: нерастворимые химические соединения, предназначенные для оказания местного лечебного действия в желудочно-кишечном тракте, и растворимые вещества, оказывающие терапевтический эффект после всасывания растворённого действующего вещества в системный кровоток Шаблон:Sfn. К первому типу веществ относят антациды и сорбенты, из-за особенностей механизма действия которых к составу таблеток с их содержанием уделяется особенное внимание к обеспечению лёгкой диспергируемости с получением большого количества частиц действующего вещества, обладающих высокой площадью поверхностиШаблон:Sfn. Эти требования вызваны необходимостью покрытия препаратом максимально возможной области в желудочно-кишечном тракте для обеспечения лечебного действияШаблон:Sfn.

В случае же растворимых веществ наибольшее внимание при создании таблеток уделяется обеспечению максимального всасывания в некой целевой областиШаблон:Sfn. Помимо этого из-за необходимости поддержания максимально возможного времени хранения и проведения эффективного прессования без потери препаратом терапевтического эффекта действующее вещество может вводиться в состав таблетки в виде солей или определённых кристаллических формШаблон:Sfn. При этом известны многочисленные случаи проявления полиморфизма действующих веществ, которые изменяют лечебное действие действующего вещества и могут происходить непосредственно в процессе изготовления таблетокШаблон:Sfn.

В зависимости от всех этих условий осуществляется выбор технологии производства и вспомогательных веществ, которые должны обеспечить заявленную биодоступность действующего вещества и терапевтический эффект всей таблеткиШаблон:Sfn. Примеры несовместимости действующих веществ с вспомогательными являются чрезвычайно редкимиШаблон:Sfn.

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества в фармацевтическом производстве должны быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, а также не оказывать токсического и аллергизирующего действияШаблон:Sfn. Отдельные вспомогательные вещества в составе таблеток, особенно в случаях использования малой дозировки действующих веществ, могут оказывать существенное влияние на растворимость и биодоступность готовой лекарственной формыШаблон:Sfn. В зависимости от функции вспомогательных веществ в структуре таблетки их разделяют на две крупные группы: влияющие на прессуемость таблеток (разбавители, связующие вещества, глиданты, лубриканты и препятствующие прилипанию вещества) и влияющие на фармацевтические свойства препарата, его физическую и химическую стабильность, а также улучшающие его потребительские свойства (разрыхлители, красители, ароматизаторы и прочие компоненты)Шаблон:Sfn.

Файл:Lactose.svg

Лактоза — один из наиболее популярных разбавителей в производстве таблеток.

Разбавители или наполнители вводятся в состав таблеток для обеспечения их необходимой массой в случае малой дозировки действующего веществаШаблон:Sfn. Зачастую разбавители не являются инертными формообразователями, а в значительной степени влияют на биодоступность и стабильность готовой лекарственной формыШаблон:Sfn. Одной из основных проблем в использовании веществ данной группы является высокая способность к удерживанию влаги, из-за чего применение гидратов осуществляется с осторожностьюШаблон:Sfn. Важным показателем для разбавителей является величина когезии этих веществ — в случае если размер таблетки не имеет большого значения предпочтение отдаётся наполнителям обеспечивающим эффективную когезию при наименьшей стоимостиШаблон:Sfn. В идеальном случае разбавитель должен быть невосприимчивым к процессу прессования и обеспечивать хорошую прочность таблетки, а также лёгкую её распадаемостьШаблон:Sfn. Самыми распространёнными в производстве таблеток разбавителями являются различные формы лактозы, которые обеспечивают прессуемому материалу различные механические свойстваШаблон:Sfn Шаблон:Sfn. Среди других разбавителей выделяют крахмал (применение которого стало ограниченным, из-за его неспособности придать материалу хорошие сыпучие свойства и низкой прессуемости), микрокристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция, маннит (используемый в производстве жевательных таблеток)Шаблон:Sfn, а также другие полисахариды Шаблон:Sfn.

Связующие вещества применяются в таблетках для связывания воедино частиц действующих и вспомогательных веществ, для получения гранулята с определённым диапазоном размеров частиц, обеспечения хорошей сыпучести и прессуемости материалаШаблон:Sfn, а также достижение однородности дозированияШаблон:Sfn. В процессах сухого гранулирования и прямого прессования связующие вещества могут быть добавлены в виде сухих порошков для формирования матрицы, которая будет включать действующее вещество, при влажном же гранулировании соединения этой группы предварительно растворяют в жидкостях (как правило, воде или этаноле), а затем распыляют на порошковую смесь, содержащую действующее веществоШаблон:Sfn. В роли этих веществ могут выступать одновременно и некоторые разбавители (такие как микрокристаллическая целлюлоза), однако преимущественно связующие применяются как отдельные компонентыШаблон:Sfn. С начала 2000-х доминирующими связующими веществами, применяющимися в производстве таблеток, стали поливинилпирролидон, отличающийся низкой вязкостью даже при содержании до 20 % от массы готовой формыШаблон:Sfn, и гидроксипропилметилцеллюлоза, которая значительно облегчает пластическую деформацию таблеток во время прессованияШаблон:Sfn. Эти два вещества, в основном, вытеснили другие связующие, в роли которых ранее использовались желатин, сахароза, сахарный сироп, крахмал и гуммиарабик Шаблон:Sfn.

Для повышения эффективности прессования в состав таблеток могут вводиться глиданты (вещества, способствующие скольжению), лубриканты и препятствующие прилипанию веществаШаблон:Sfn. Эти вещества способствуют, соответственно, улучшению сыпучести материала, уменьшают его трение со стенками матрицы и препятствуют налипанию массы на рабочую поверхность пуансоновШаблон:Sfn. Глиданты используются как в прямом прессовании, где они снижают риск срыва работы таблеточного пресса, так и в прессовании гранулятов, препятствуя дроблению отдельных гранул и сглаживая их углыШаблон:Sfn за счёт образования на их поверхности особого тонкого слояШаблон:Sfn. В качестве представителей этой группы вспомогательных веществ преимущественно используются коллоидный диоксид кремния, тальк и крахмалШаблон:Sfn. Применение глидантов особенно актуально на высокоскоростном оборудовании с сильной вибрацией, где важен непрерывный поток материала из загрузочного устройстваШаблон:Sfn. Для противодействия трению между поверхностями применяются твёрдые вещества, образующие полимолекулярные слои на металлических поверхностях, такие как стеарат магния, стеариновая кислота и другие жирные кислоты, а также соединения, формирующие жидкие слои смазки (вазелиновое и гидрогенизированные растительные масла)Шаблон:Sfn. Наиболее эффективным лубрикантом в производстве таблеток является стеарат магния, который способен уменьшать на 70 % силу выталкивания таблетки из матрицы и прочность самой лекарственной формы на разрывШаблон:Sfn. Содержание лубрикантов в составе таблеток по нормам фармакопей не должно превышать 1 % от общей массы готовой формыШаблон:Sfn. Часть глидантов и лубрикантов также способствует противодействию прилипания материала к пуансонамШаблон:Sfn. Все вещества этих групп вводятся в состав материала непосредственно перед проведением прессования на специальной стадии, называемой опудриваниемШаблон:Sfn.

Файл:Sample of polyvinyl pyrrolidone.jpg

Образец поливинилпирролидона.

Разрыхлители или дезинтегранты служат для облегчения распадаемости таблеток на отдельные частицы после введения лекарственной формы в желудочно-кишечный трактШаблон:Sfn. Данная группа соединений может играть существенную роль в улучшении биодоступности действующего веществаШаблон:Sfn. Суть их действия заключается в том, что при вступлении в контакт с водой они способствуют разрушению спрессованной структуры таблетки и диспергированию её содержимого во внешнюю средуШаблон:Sfn. Подобный эффект может достигаться за счёт набухания полимерных молекул разрыхлителя (поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза, альгинаты и другие полисахариды), газообразования в результате химических реакций (твёрдые органические кислоты в сочетании с карбонатами) и увеличения смачиваемости и водопроницаемости таблетки (поверхностно-активные вещества)Шаблон:Sfn. В зависимости от состава препарата некоторые таблетки, содержащие большое количество микрокристаллической целлюлозы, могут легко распадаться и без введения дополнительного разрыхлителяШаблон:Sfn. В прошлом существовали опасения, что прочность на раздавливание готовых таблеток не должна превышать 70—80 Н из-за вероятности превышения нормативов времени распадаемости, однако с появлением новых разрыхлителей данный показатель был увеличен вплоть до 300 Н, а сами эти вещества получили название «супердезинтегрантов»Шаблон:Sfn.

В состав таблеток могут также вводиться красители, которые добавляются в эту лекарственную форму с различными целямиШаблон:Sfn. Первой из них может являться необходимость дополнительной идентификации таблеток потребителем во избежание передозировки продукции со сходным внешним видомШаблон:Sfn. Также это позволяет избегать путаницы во время производственного процесса, а также повышает общую эстетичность и рыночную ценность готовой лекарственной формыШаблон:Sfn. Сами красители могут вводиться как в состав самой массы, так и наноситься отдельно в составе специальной оболочки на уже спрессованные таблеткиШаблон:Sfn. Аналогичным образом в состав таблеток могут быть добавлены ароматизаторы и подсластители, целью использования которых является маскировка неприятного вкуса действующего веществаШаблон:Sfn. Прочие вспомогательные вещества преимущественно применяются для модификации высвобождения действующего вещества из таблеткиШаблон:Sfn. Таблетки классифицируют в зависимости от пути введения, наличия оболочки, способа получения, способа применения, характера высвобождения действующего веществаШаблон:Sfn.

Возможные вспомогательные вещества у таблеток

Связующие компоненты

Газообразующие разрыхлители

При производстве шипучих таблеток используется смесь гидрокарбоната с:

Красители

Шаблон:See also

Возможные вспомогательные вещества у оболочки таблеток

История

Файл:W. Brockedon's pills Wellcome L0007312.jpg

Образцы таблеток бикарбоната и хлората калия, полученных на основе патента Шаблон:Нп3 1843 года.

Первые известные науке сведения об использовании человечеством неких твёрдых прессованных лекарственных форм для дозирования действующего вещества представлены в папирусе Эберса (около 1550 г. до н. э.), в котором описывается способ изготовления пилюль Шаблон:Sfn. Кроме Древнего Египта эта лекарственная форма также была известна в Месопотамии, а после получила распространение в античное время в Греции и Риме, где было изобретено первое устройство для её производства<ref name="dev01">Шаблон:Публикация</ref>. Сам термин «таблетка» (лат. tabella) для обозначения лекарственной формы впервые был применён в 1608 году Жаном де Рену, который использовал его для именования Шаблон:Нп3, полученных в результате прессования Шаблон:Sfn. Однако вплоть до XIX века наиболее распространённой твёрдой пероральной формой дозирования оставались пилюли, которые вызывали проблемы при проглатывании и отличались малой стабильностью из-за применения в ходе их производства жидких адгезивных агентов Шаблон:Sfn.

Создателем таблеток в современном понимании считается британский инженер Шаблон:Нп3, который для полного отказа от введения жидких адгезивов решил использовать прессование при формировании лекарственной формыШаблон:Sfn. 8 декабря 1843 года Брокедон зарегистрировал патент Великобритании № 9977 «Формование пилюль, пастилок и плюмбаго под давлением в матрицах» (англ. Шаблон:Lang-en2)Шаблон:Sfn, в котором он описывал способ получения «прессованных пилюль» (англ. Шаблон:Lang-en2) путём сдавливания массы, расположенной в матрице, пуансоном, по которому производили удар молоткомШаблон:Sfn. По мнению биографа Брокедона Лиз Уилкинсон, судя по структуре документа, для изобретателя наиболее важной частью этого патента являлись не лекарственные формы, а получение искусственного плюмбаго, с дефицитом которого в то время столкнулись британские художникиШаблон:Sfn. Тем не менее в 1844 году текст патента Брокедона и образцы, полученных на его основе таблеток бикарбоната калия, были анонимно доставлены в редакцию журнала Шаблон:Нп3 и получили от неё одобрительный отзывШаблон:Sfn. Однако в то время это изобретение не вызвало вокруг себя серьёзного ажиотажаШаблон:Sfn Шаблон:Sfn, но Брокедону всё же удалось наладить в Великобритании небольшое производствоШаблон:Sfn.

Импульс к развитию технологии новой лекарственной формы придало начало экспортных поставок «прессованных пиллюль» БрокедонаШаблон:Sfn. Уже к 1860 году таблетки получили распространение на территории США Шаблон:Sfn, но имеются сведения, что сами поставки были организованы в более ранние годы по просьбе коммодора Мэтью Перри, познакомившегося с таблектами в Лондоне и намеревавшегося взять их в свою экспедицию к берегам Японии Шаблон:Sfn Шаблон:Sfn. В 1864 году Джейкоб Дантон наладил собственное производство «прессованных пилюль» в Филадельфии при помощи ручного агрегата, сходного устройством Брокедона, который был запатентован им в 1876 годуШаблон:Sfn.

В 1872 году в Германской империи профессором Исидором Розенталем была предложена замена ручному устройству Брокедона, заключавшаяся в использовании для производства таблеток винтового пресса Шаблон:Sfn. Также в 1872 году в США Томас Янг представил первую полуавтоматическую машину, состоявшую из матрицы и двух коаксиальных пуансонов, из которых верхний опускался во время прессования при помощи эксцентрика, а нижний выталкивал по окончании процесса сформированную таблетку из матрицыШаблон:Sfn. В 1874 году также в США Джозеф МакФерран по заказу компании Wyeth сконструировал полностью автоматический роторный Шаблон:Нп3, не требовавший ручного заполнения матрицы массой для таблетированияШаблон:Sfn. В аппарате МакФеррана использовалось круговое расположение пуансонов, в матрицу одного из которых перед прессованием через загрузочный шнек подавался таблетируемый материалШаблон:Sfn. Устройства новых типов положили начало германо-североамериканской борьбе за лидерство в сфере производства таблеток, которая длилась вплоть до начала XX века<ref name="dev02" />. Эта конкуренция имела вид соревнования инженеров, для которых на первом месте стояли вопросы организации массового производства новой лекарственной формы в промышленных масштабах, а показатели их качества являлись лишь второстепенными параметрами<ref name="dev02">Шаблон:Публикация</ref>. Именно в это время в 1878 году вместо «прессованных пилюль» новую лекарственную форму впервые начали именовать «таблетками» (англ. Шаблон:Lang-en2) — это название появилось на продукции компании Burroughs Wellcome & Company, и в дальнейшем закрепилось за всей аналогичной продукцией других фирмШаблон:Sfn.

Файл:McFerran rotary tablet press 1874.png

Устройство первого роторного Шаблон:Нп3 МакФеррана (1874 год).

Также в 1878 году Робертом Фуллером был предложен альтернативный способ производства таблетокШаблон:Sfn, в котором вместо прессования сухой массы, содержащей действующее вещество, использовалось распределение пастообразного материала по подготовленным формам, из которых после высушивания выдавливались уже готовые табеткиШаблон:Sfn. В качестве вспомогательных веществ в этом процессе использовались вода или этанол, в которых до нужной консистенции разводили действующее вещество, смешанную с лактозой Шаблон:Sfn или другими наполнителямиШаблон:Sfn. Такие таблетки получили название «Шаблон:Нп3»Шаблон:Sfn, и в дальнейшем нашли применение для действующих веществ, у которых использование прессования являлось недопустимымШаблон:Sfn.

В 1884 году немецкий профессор Пауль Унна создал специальное кератиновое покрытие для таблеток, которое позволило им растворяться в среде тонкого кишечника, что стало первым примером таблеток с изменённым высвобождением<ref name="dev08" />. Унне удалось организовать опытное производство в аптеках Шаблон:Нп3 (в будущем владельца компании Beiersdorf), однако из-за сложности технологии и малых объёмов эта продукция вскоре была вытеснена с рынкаШаблон:Sfn. С 1891 года Фриц Килиан начал попытки покрытия таблеток оболочкой, которую в ту пору пытались наносить в ходе самого прессования, однако как и в случае первых кишечнорастворимых таблеток данный способ не долго не приносил приемлемых результатовШаблон:Sfn. В 1895 году в США компанией Crown был создан первый таблеточный пресс непрерывного действия, что положило начало к переходу в первой трети XX века от аптечного производства таблеток к промышленномуШаблон:Sfn. Для увеличения рентабельности процесса в начале 1900-х годов пресс МакФеррана был модифицирован — в его состав были включены электродвигатель и дополнительные амортизирующие устройства, которые позволи уменьшить проскальзывание таблеток при прессовании и увеличить производительность агрегатаШаблон:Sfn.

Несмотря на всё технологическое развитие вплоть до Второй мировой войны таблетки не являлись доминирующей твёрдой лекарственной формой — предпочтения фармацевтов по-прежнему отдавались пилюлям и существовало предубеждение о том, что таблетки являются «одним из зол, от которого страдает легальная фармация» и уже вскоре их популярность сойдёт на нетШаблон:Sfn. В этой связи первая статья, посвящённая таблеткам, появилась в Британской Фармакопее в 1885 году, и только в 1945-м в неё были включены три новые статьи о дозировании действующего вещества в эту лекарственную формуШаблон:Sfn. Лишь с началом 1950-х годов на волне подъёма фармацевтической промышленности Шаблон:Sfn таблетки начали вытеснять эти традиционные формы, производившиеся в аптеках. В это время было начато научное изучение технологии таблетирования, пионером которого стал американский исследователь Шаблон:Нп3, чьи изыскания о физике процесса прессования таблеток позволили серьёзно расширить возможности разработчиков данной лекарственной формы и производителей оборудования<ref name="dev08" /><ref name="dev07">Шаблон:Публикация</ref>Шаблон:Sfn. Также в 1950-х годах было начато производство таблеток для перорального применения не только с нормальным высвобождением, но и с модифицированным, а также таблеток с иными способами введения<ref name="dev08">Шаблон:Публикация</ref>. Параллельно с этим происходила дальнейшая оптимизация оборудования для таблетирования и приведение процесса к нормам появившейся в конце 1960-х Good Manufacturing Practice, что позволило увеличить производительность таблеток и обеспечить их надлежащим качеством<ref name="dev07" />. В результате этих преобразований к началу XXI века таблетки стали занимать от 35 до 40 % рынка всей мировой фармацевтической продукцииШаблон:Sfn Шаблон:Sfn, а число статей о препаратах в этой лекарственной форме в одной только Британской Фармакопее к 2000 году перевалило за 300 штукШаблон:Sfn.

Показатели качества

После изготовления таблетки подвергаются серии специфических для данной лекарственной формы испытаний, методы проведения и допустимые значения результатов которых устанавливаются в соответствующих общих фармакопейных статьях и фармакопейных статьях предприятияШаблон:Sfn. Первым из контрольных испытаний на стадии прессования проводится внешний осмотр готовых таблеток, в котором оценивается их форма и цвет, отсутствие механических загрязнений и включений, а также гладкость и целостность внешней поверхностиШаблон:Sfn Шаблон:Sfn. К основным проблемам, выявляемым на этом этапе, относят: расслоениеШаблон:Sfn, липкостьШаблон:Sfn, загрязнение машинным маслом с пуансоновШаблон:Sfn, сколы и расщепление таблетокШаблон:Sfn, а также нанесение двойных маркировочных знаковШаблон:Sfn. Здесь же проводятся замеры геометрических параметров таблетки, которые должны соответствовать заявленным производителем в нормативной документацииШаблон:Sfn.

Файл:Generic Drug Research (5907) (8493717082).jpg

Сотрудник Food and Drug Administration во время исследования дженерика. Справа на столе — аппарат для испытания таблеток на распадаемость

Помимо внешнего вида после стадии прессования и нанесения оболочки проводят определение однородности массы полученных таблеток, в ходе которого измеряют массу 20 или 10 отобранных таблеток в зависимости от требований исходных фармакопейШаблон:Sfn Шаблон:Sfn. Допускаются отклонения от 5 до 10 процентов от регламентированной средней массы таблетки, причём величина допустимого отклонения уменьшается с увеличением массы таблетокШаблон:Sfn. В непрерывном таблеточном производстве контроль осуществляется автоматическими приборами на поточной линии Шаблон:Sfn.

Также во время производства осуществляется отбор таблеток для определения прочности на раздавливаниеШаблон:Sfn. Данный показатель не имеет установленных параметров в фармакопеях и может варьироваться для различных таблеток в зависимости от способа их применения: так таблетки для рассасывания должны отличаться прочностью для пролонгирования времени введения лекарственного препарата, а таблетки, диспергируемые в полости рта, напротив, быть относительно мягкими для обеспечения немедленного высвобождения действующего веществаШаблон:Sfn. Минимальной прочностью для стандартных таблеток для перорального введения считаются значения свыше 90 Н; в случае необходимости покрытия таблеток оболочкой их прочность должна быть не менее 120 НШаблон:Sfn.

Другим показателем, оценивающим прочность таблеток, является истираемостьШаблон:Sfn. Данный критерий оценивают испытанием, в ходе которого таблетки помещаются в определённый стандартами синтетический полимерный барабан с лопастямиШаблон:Sfn. Данный барабан вращается в вертикальном положении при постоянной скорости в течение установленного нормативом времени на специализированном прибореШаблон:Sfn, после чего производится сравнение массы таблеток до и после испытанияШаблон:Sfn. Допустимой считается потеря массы в результате испытания не более 1 %Шаблон:Sfn. Этот параметр важен для оценки прочности таблеток перед покрытием их оболочкой, но уже покрытые таблетки не подвергаются данному испытанию вновьШаблон:Sfn. Высокая прочность на раздавливание обеспечивает низкую истираемость таблетокШаблон:Sfn.

Файл:Tabletfailure.jpg

Примеры отбракованных таблеток с расслоением и расщеплением

Для оценивания осуществления таблетками их свойств как лекарственной формы проводятся испытания на распадаемость, растворение и точность дозированияШаблон:Sfn. В конце XIX века всасываемость таблеток и пилюль воспринималась, как находящаяся в прямой зависимости от растворения их действующих веществ в водной среде, и лишь в начале 1930-х годов стали проводиться первые опыты по установлению корреляции между in vitro и in vivoШаблон:Sfn. По результатам этих исследований в 1950-х годах было разработано испытание на распадаемость таблеток, которое вошло в 15-е издание Шаблон:Нп3, после чего было включено и в другие фармакопеиШаблон:Sfn. В ходе этого теста таблетки помещают в цилиндирическую корзинку, содержащую три или шесть ячеек (по одной на каждую таблетку) с проволочным сетчатым дном для удаления частичек распавшихся таблетокШаблон:Sfn. Подготовленную к испытанию корзинку вертикально погружают и поднимают с постоянными интервалами в разогретую до 37 °C среду, которой может являться вода очищенная, 0,1 М раствор соляной кислоты, буферные растворыШаблон:Sfn или желудочный сок Шаблон:Sfn. В ходе испытания таблетки подвергаются воздействию жидкостей и распадаются на отдельные фрагменты, которые постепенно покидают ячейки — окончанием испытания считается момент, когда вся таблетка полностью покинула выделенную ей ячейку. Таблетки без оболочки согласно требованиям фармакопей должны распадаться в течение не более 15 минут данного испытания, таблетки с плёночной оболочкой — в течение 30 минут в водеШаблон:Sfn. Кишечнорастворимые таблетки подвергаются испытанию в кислой и щелочной средеШаблон:Sfn и не должны распадаться в течение 2 часов пребывания в растворе кислотыШаблон:Sfn. Прочие типы таблеток имеют иные нормативные значения времени для прохождения испытания на распадаемость, описываемые в соответствующих фармакопейных статьяхШаблон:Sfn. С начала 1980-х годов испытание на распадаемость получило альтернативу в виде испытания на растворение таблеток, поскольку в среде фармацевтов распространилось мнение, что распадаемость не находится в прямой зависимости с всасываемостью in vivoШаблон:Sfn. Позже практика измерения распадаемости таблеток была возобновлена, поскольку были выявлены случаи зависимости растворения таблеток от времени распадаемостиШаблон:Sfn.

Файл:Dissolution units.jpg

Аппараты типа «лопастная мешалка» для проведения испытания на растворение таблеток.

Само по себе испытание на растворение предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое должно высвободиться в среду растворения в течение некого нормативного времениШаблон:Sfn. Показатель растворения таблеток считается одним из наиболее существенных при оценке качества готовых таблетокШаблон:Sfn Шаблон:Sfn. Также как и испытание на распадаемость оно проводится при 37 °C в специальных изолированных ёмкостях, наполненных деаэрированной средойШаблон:Sfn, в роли которой может выступать вода очищенная, буферные растворы, 0,1 М раствор соляной кислотыШаблон:Sfn. В среды для обеспечения растворения малорастворимых веществ в среду могут добавляться поверхностно-активные вещества и ферменты Шаблон:Sfn. Существует семь различных типов камер для проведения испытания на растворение, которые выбираются в зависимости от физико-химических свойств готовой лекарственной формыШаблон:Sfn. К ним относят аппараты:

«Вращающаяся корзинка» (представляющий собой цилиндрическую корзинку из металлической сетки, помещённую на вращающемся валу в сосуд с полусферическим дном, заполненный средой)Шаблон:Sfn,
«Лопастная мешалка» (аналогичная аппарату «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки в среду погружают двухлопастную мешалку, а растворение таблетки происходит в самом сосуде)Шаблон:Sfn,
«Проточная ячейка» (ёмкость, через которую насосом с постоянной скоростью прокачивается среда, которая фильтруется на выходе из ячейки)Шаблон:Sfn,
«Качающийся цилиндр» (цилиндр с сетчатым дном, перемещаемый возвратно-поступательными движениями в заполненном средой цилиндрическом сосуде большего диаметра)Шаблон:Sfn,
«Лопасть над диском» (вариация аппарата «лопастная мешалка», в которой таблетка закрепляется в расположенной на дне камере)Шаблон:Sfn,
«Вращающийся цилиндр» (вариация аппарата «вращающаяся корзинка», где вместо корзинки используется цельнометаллический цилиндр с ячейками, в которых размещаются таблетки)Шаблон:Sfn,
«Качающийся держатель» (вариация аппарата «поршневой цилиндр», где вместо цилиндра используются держатели иных конструкций)Шаблон:Sfn.

Все семь типов аппаратов представлены в Фармакопее США, однако некоторые из них не признаются в иных фармакопеях (например, в Японской фармакопее не допускается к применению аппарат «качающийся цилиндр»)Шаблон:Sfn. Время проведения испытания может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от типа испытуемой таблетки и норм регулирующей испытания фармакопейной статьиШаблон:Sfn. В общем случае таблетка считается прошедшей тест, если в нормативное время количество действующего вещества, перешедшее в раствор, составляет не менее 75 % (согласно Государственной фармакопее РФ)Шаблон:Sfn или 85 % (согласно Фармакопее США и Европейской фармакопее, а также Шаблон:Нп3 с ними документов) от заявленного производителем значенияШаблон:Sfn. Для таблеток с пролонгированным высвобождением испытание проводят для подтверждения соответствия профилю растворения препарата по времени в течение нескольких интерваловШаблон:Sfn. В случае кишечнорастворимых таблеток испытание проводится в два этапа кислотной и щелочной (буферной) средахШаблон:Sfn. Для предварительной оценки биоэквивалентности дженериков к оригинальным препаратам для таблеток может производиться сравнительный тест кинетики растворения, где определяют фактор подобия воспроизведённого препарата, который должен находиться в интервале от 50 до 100 %<ref name="dis01">Шаблон:Публикация</ref>.

Однородность дозирования определяют путём измерения содержания действующего вещества в десяти случайно отобранных из партии таблетокШаблон:Sfn. Стандартное отклонение фактической дозировки таблетки от заявленной производителем не должна превышать 6 %, а содержание действующего вещества должно соответствовать нормативному в пределах 15 %Шаблон:Sfn. В случае обнаружения любых случаев, неудовлетворяющих нормативам, произведённая партия таблеток подвергается отбраковкеШаблон:Sfn.

Производство

Прямое прессование

Влажное гранулирование

Сухое гранулирование

Формование

Лиофилизация

Послойное направление

См. также

Внутритекстовые библиографические ссылки

Шаблон:Примечания

Литература

Шаблон:Навигация

Ссылки

Общая фармокопейная статья «Таблетки» (Россия) с 2023-09-01.
Абдулраззак С. А., Воробьев А. Н., Синицына Н. И., Шарутин И. В., Меньшова О. В., Елизарова Е. В., Иванов Ю. В., Карамян А. С., Абрамович Р. А., Потанина О. Г., Саканян К. М. Разработка таблеток для приема внутрь на основе дигидрокверцетина и оценка их общетоксического действия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):126-138. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-126-138
Коцур Ю. М., Флисюк Е. В., Наркевич И. А. Разработка таблеток 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):109-117. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-109-117
Терентьева О. А., Гусев К. А., Тихонова В. В., Маймистов Д. Н., Шандрюк Г. А., Флисюк Е. В. Печать таблеток рамиприла методом послойного наплавления. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):79-87. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-79-87
Голубев А. Н., Нгуен Т. Ш., Басевич А. В., Сорокин В. В., Каухова И. Е., Марченко А. Л., Смирнова Е. М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(3):45-48. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48
Центр научных исследований и разработок ОАО «АКРИХИН», Старая Купавна, 2009. «Прямое прессование в технологиях таблетированных лекарственных препаратов». URL: http://www.elementoorganika.ru/files/DirectPress.pdf
Rain Nutrience Ltd., «Tablet Manufacturing: What Types of Tablets Are There?». URL: https://rainuk.com/posts/tablet-manufacturing-what-types-of-tablets-are-there

Шаблон:Вс Шаблон:^v Шаблон:Лекарственные формы