Налтрексон
Шаблон:Drugbox Налтрексон — лекарственное средство, антагонист опиоидных рецепторов.
Химически отличается от налоксона наличием в молекуле вместо аллильной группы циклического (метилциклопропильного) радикала. Фармакологически является «чистым» антагонистом опиоидных рецепторов.
Фармакологическое действие
Антагонист наркотических анальгетиков. Наибольшее сродство имеет к μ-опиоидным рецепторам (Ki = 0,26 нМ)<ref name=":0">Шаблон:Статья</ref>. Сродство к κ-рецепторам (Ki = 5,15 нМ) приблизительно в 20 раз, а к δ-рецепторам (Ki = 117 нМ) — в 450 раз ниже, чем к μ-рецепторам<ref name=":0" />.
Налтрексон снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); устраняет побочные эффекты опиоидов (в том числе эндогенных), за исключением симптомов, обусловленных гистаминовой реакцией.
В сравнении с налоксоном действует более сильно и длительно. Может вызвать миоз (механизм неизвестен). Сочетание с опиоидами в больших дозах приводит к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной (гиперемия лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия больного).
Длительное назначение налтрексона не вызывает толерантности и зависимости. Начало действия — через 1—2 часов. При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и другим опиоидам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг внутривенно введённого героина в течение 24 часов, двойная доза (100 мг) — в течение 48 часов, а 150 мг — в течение 3 суток.
Фармакокинетика
Абсорбция после приёма внутрь — быстрая и почти полная (96 %), подвергается кишечно-печёночной циркуляции. TCmax налтрексона и его метаболита 6-бета-налтрексола в плазме — 1 ч, после однократного приёма 50 мг Cmax налтрексона — 8,6 нг/мл, Cmax — 6-бета-налтрексона — 99,3 нг/мл. Связь с белками низкая (21 %). Хорошо проникает через гистогематические барьеры. Объём распределения — 1350 л. Метаболизируется в печени на 98 % до фармакологически малоактивных метаболитов, главный из которых — 6-бета-налтрексол, приблизительно в 100 раз менее активный, чем налтрексон<ref>Шаблон:Статья</ref>. Кроме того, 6-бета-налтрексол не проникает через гематоэнцефалический барьер<ref>Шаблон:Статья</ref>. Второй метаболит — 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол. Очевидно, что метаболиты не вносят значимого вклада в развитие клинических эффектов налтрексона. Шаблон:T1/2 налтрексона — 4 часа, 6-бета-налтрексона — 13 часов; средний T1/2 зависит от дозы и увеличивается при длительном применении. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно (53-79 %) почками (налтрексон — менее 2 %, 6-бета-налтрексол, в том числе в конъюгированной форме, — 43 %) и с каловыми массами (в незначительных количествах). Общий клиренс — 1,5 л/мин. При длительном применении в дозе 100 мг/сут налтрексон не кумулирует (при этом концентрация 6-бета-налтрексола в плазме достигает 40 %).
Показания
Опиоидная наркомания (в качестве вспомогательного лекарственного средства после отмены опиоидных анальгетиков), алкоголизм.
Опиоидная зависимость
Налтрексон и другие антагонисты опиоидных рецепторов являются препаратами выбора для лечения опиоидной зависимости в тех странах, где законодательство запрещает применение в этих целях опиоидных агонистов.
Тем не менее ряд исследований не выявил тенденции к прекращению употребления опиатов у пациентов, получающих налтрексон<ref name="Mendelevich"/>: в большинстве исследований результаты были не лучше, чем при приёме плацебо<ref name="Stotts"/>. Так, метаанализ 13 рандомизированных контролируемых исследований пероральной формы налтрексона (1158 участников) не показал каких-либо преимуществ этого препарата по сравнению с плацебо как для лечения опиоидной зависимости, так и для профилактики рецидивов<ref name="Mendelevich">Шаблон:Публикация</ref>.
Однако метаанализ, охвативший 10 исследований, показал эффективность применения налтрексона в сочетании с психосоциальной терапией: это сочетание оказалось более эффективным, чем плацебо, в отношении сокращения употребления героина и повторного заключения в тюрьму во время лечения<ref name="Stotts"/>.
Отмечалось, что одной из основных проблем при лечении налтрексоном опиоидной зависимости является низкая приверженность к лечению<ref name="Stotts"/>: уровни комплаентности и удержания на препарате при терапии налтрексоном являются низкими<ref>Шаблон:Публикация На русском: Пероральный налтрексон в качестве поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов у людей с опиоидной зависимостью, прошедших детоксикацию Шаблон:Wayback</ref>, и обычно процент отказа пациентов от участия в исследованиях крайне высок<ref name="ООН">Современные методы лечения наркомании: обзор фактических данных Шаблон:Wayback. — Организация Объединённых Наций: Управление по наркотикам и преступности, Нью-Йорк, 2003. — 31 с.</ref>. Во многих исследованиях сообщается о большом количестве случаев, когда лечение налтрексоном прекращалось в первые несколько недель. Например, Rothenberg сообщил, что лишь немногим более половины участников прошли четыре недели курса лечения налтрексоном в сочетании с поведенческой терапией, Greenstein и др. сообщили, что 47 % пациентов с опиоидной зависимостью прекратили лечение в первые несколько недель. Кроме того, по данным Tennant и др., более четверти их пациентов прекратили участие в исследовании через несколько дней. Rothenberg также сообщал о ещё более неблагоприятных результатах — лишь 39 % были привержены лечению в течение месяца, и ни один из пациентов не завершил шестимесячный курс лечения<ref name="Stotts"/>.
Налтрексон также применяется для быстрой детоксикации (то есть быстрого купирования абстинентного синдрома), при которой его сочетают с клонидином, или Шаблон:Нп3, или бупренорфином, или метадоном, и для сверхбыстрой (ультрабыстрой) детоксикации, при которой к этому сочетанию добавляются анестетики. Эффективность и безопасность быстрой детоксикации доказана. Сверхбыстрая детоксикация является очень спорным методом из-за медицинских рисков и риска смертности, связанных с анестезией, по сравнению с болезненной, но, как правило, не связанной с риском смертности отменой опиоидов без лечения<ref name="Stotts"/>.
Другие показания
Низкая доза налтрексона (до 4,5 мг в день однократно внутрь) рекомендуется некоторыми врачами, например Бернардом Бихари (Bernard Bihari), к применению при аутоиммунных заболеваниях, таких как болезнь Крона и рассеянный склероз. Эффективность этого метода лечения по данным на 2008 год активно обсуждалась на основании свидетельств пациентов, но не была подтверждена большим числом клинических испытаний.
Американский психиатр Джон Грант успешно лечит налтрексоном клептоманию<ref>Шаблон:Cite news</ref><ref>Наука и жизнь. № 8 2009, стр. 43</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>.
Исследованиями Ю. Л. Нуллера была обнаружена эффективность лечения деперсонализации налтрексоном<ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
Налтрексон может использоваться для облегчения симптомов антисоциального расстройства личности у мужчин и пограничного расстройства личности у женщин<ref>Шаблон:Cite web</ref>.
Возможна налтрексоновая терапия привязанности к интернет-порнографии и киберсексу с дозировкой 50 мг/сутки<ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>.
Также налтрексон может использоваться для лечения ненормального сексуального поведения (включая эксгибиционизм<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>, фетишизм<ref>Шаблон:Cite web</ref>) и сексуальных парафилий<ref>Шаблон:Cite pmid</ref><ref>An Anti-Drinking Drug May Hold the Cure to Sex Addiction</ref>.
Противопоказания
Гиперчувствительность (в том числе к налоксону), наркотическое опьянение<ref name="Пятницкая">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp и состояние абстиненции на фоне опиоидной зависимости, острый гепатит, печёночная недостаточность, положительная проба с налоксоном.
С осторожностью
Нарушения функции печени и/или почек, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.
Режим дозирования
Внутрь. Лечение может быть начато после воздержания от приёма наркотиков в течение 7—14 дней (определяется по анализам мочи). У пациента должны отсутствовать синдром отмены и признаки абстиненции. Лечение не начинают до тех пор, пока провокационная проба с налоксоном не станет отрицательной. Начальная доза — 25 мг, за пациентом наблюдают 1 час, при отсутствии абстиненции вводят оставшуюся часть суточной дозы. Средняя доза — 50 мг/сут, достаточна для блокады парентерально введённых опиатов (эта доза блокирует 25 мг героина, введённого внутривенно). Существуют также и другие схемы: по 50 мг первые пять дней недели и 100 мг — на шестые сутки; по 100 мг каждые два дня или по 150 мг — каждые три дня; 100 мг в понедельник, 100 мг во вторник и 150 мг в пятницу. Следует учитывать, что применение этих схем лечения увеличивает риск гепатотоксичности. Дозы для детей до 18 лет не установлены.
Побочные эффекты
Со стороны пищеварительной системы: более часто — тошнота<ref name="Stotts">Шаблон:Cite pmid</ref> и/или рвота, боль в животе<ref name="Stotts"/>, снижение аппетита<ref name="SAMHSA"/>; редко — повышение аппетита, анорексия, диарея или запоры, сухость во рту, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, поражение печени<ref name="SAMHSA"/>.
Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто — головная боль, депрессия, дисфория<ref name="Stotts"/>, тревога, бессонница<ref name="Шабанов">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp, головокружение, мышечные спазмы<ref name="SAMHSA"/>, необычайная усталость, общая слабость, «кошмарные» сновидения; редко — нечёткость зрительного восприятия, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение центральной нервной системы, звон и ощущение заложенности в ушах, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, раздражительность, сонливость, дезориентация во времени и пространстве.
Со стороны дыхательной системы: редко — кашель, охриплость голоса, заложенность носа (гиперемия сосудов носовой полости), ринорея, чиханье, бронхообструкция, пневмония<ref name="SAMHSA"/>, затруднение дыхания, одышка, носовое кровотечение, сухость в горле, повышенное отделение слизистой мокроты, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — боль в груди, повышение артериального давления, тахикардия, сердцебиение, неспецифические изменения ЭКГ, флебит.
Со стороны мочеполовой системы: дискомфорт при мочеиспускании, учащение мочеиспускания, отёчный синдром (отёк лица, пальцев, стоп, голеней), сексуальные расстройства у мужчин (задержка эякуляции, снижение потенции).
Аллергические реакции: менее часто — кожная сыпь, гиперемия кожи (в том числе гиперемия лица); редко — гипертермия, кожный зуд, повышение секреции сальных желёз, озноб.
Прочие: более часто — зубная боль<ref name="SAMHSA"/>, артралгия, миалгия; редко — жажда, увеличение или потеря массы тела, боль в паховой области, акне, алопеция, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; в одном случае описано развитие идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на фоне предварительной сенсибилизации к препарату.
В месте инъекции налтрексона возможны тяжёлые реакции, некоторые из них могут требовать хирургического вмешательства. Могут возникать такие проявления, как сильная боль, большая площадь отёка, волдыри, открытая рана, тёмная корка и др.<ref name="SAMHSA"/>
Синдром отмены опиоидов (может провоцироваться применением налтрексона): абдоминальная боль, спазмы в эпигастрии, беспокойство, нервозность, усталость, раздражительность, диарея, тахикардия, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, зевота, артралгия, миалгия, анорексия, тошнота и/или рвота, тремор, общая слабость. Кроме этих проявлений, преждевременное (то есть осуществляющееся на этапе неполного купирования абстинентного синдрома) назначение налтрексона пациентам с опиоидной наркоманией может привести к развитию тяжёлых, смертельно опасных осложнений. Возникает тахипноэ (учащение дыхания); если частота дыхательных движений достигает 30—40 в минуту, развивается острая дыхательная недостаточность. Если адекватные меры интенсивной терапии не проводятся, у больных с тахипноэ возникают прогрессивная артериальная гипоксемия, гиперкапния и декомпенсированный респираторный алкалоз с развитием сопора либо — в случае ещё большего утяжеления состояния — комы и с высоким риском смертельного исхода. Могут также, хотя и в меньшей степени, изменяться гемодинамические показатели<ref name="Под ред. Менделевича">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.
Налтрексон может снижать порог судорожной готовности<ref name="Под ред. Менделевича"/>Шаблон:Rp.
При приёме в дозах 300 мг/сут или выше налтрексон может вызывать развитие лекарственного гепатита<ref name="Шабанов"/>Шаблон:Rp. Налтрексон также может обострять хронический (в частности, вирусный) гепатит<ref name="Волчкова">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.
В исследованиях отмечается, что пероральное применение налтрексона обусловливает повышенный риск смертности<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.
Передозировка
Данные у людей отсутствуют. Симптомы (в эксперименте на крысах, мышах и свиньях): слюнотечение, депрессия, снижение активности, тремор, судороги (в том числе клонико-тонические), угнетение дыхания, смерть.
Лечение: симптоматическое. Следует иметь в виду, что на фоне передозировки не допускается введение ещё больших доз опиоидов вследствие усугубления угнетения центральной нервной системы, дыхания, сердечно-сосудистой системы.
Особые указания
Перед применением налтрексона необходимо исключить субклиническую печёночную недостаточность. Во время лечения следует периодически проводить биохимический анализ крови с определением уровней в сыворотке ACT, АЛТ, ГГТ и билирубина, а также периодически проводить ЭЭГ<ref name="Под ред. Менделевича"/>Шаблон:Rp.
Перед началом лечения налтрексоном пациент должен уведомить врача, если у него имеются такие проблемы, как болезнь печени, употребление запрещённых препаратов, гемофилия или другие проблемы с кровотечением, проблемы с почками или любые другие заболевания либо если имеется аллергия на налтрексон или другие ингредиенты, входящие в состав препаратов налтрексона. Также пациентка должна уведомить врача, если она беременна, планирует забеременеть или кормит грудью<ref name="SAMHSA"/>.
Для предотвращения развития при приёме налтрексона острого абстинентного синдрома пациенты должны перед началом применения этого препарата выдержать интервал не менее 7 дней после последнего приёма опиоидов короткого действия и 10—14 дней после последнего приёма опиоидов длительного действия<ref name="SAMHSA">Шаблон:Cite web</ref>. Обязательно определение опиоидов в моче и проведение провокационного теста с налоксоном; при несоблюдении этих требований абстинентный синдром может проявиться через 5 минут после введения и продолжаться в течение 48 часов. Также одновременно с налтрексоном не следует потреблять большое количество алкоголя<ref name="medlineplus">Шаблон:Cite web</ref>; принимать седативные средства или транквилизаторы. Чтобы избежать мучительных побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, врачам нужно дождаться окончания процесса детоксикации организма от алкоголя, прежде чем начать применять налтрексон<ref name="SAMHSA"/>.
При обращении за медицинской помощью больные обязаны информировать медицинских работников о лечении налтрексоном. Кроме того, перед проведением каких-либо лабораторных анализов следует сообщить своему врачу и персоналу лаборатории о приёме налтрексона<ref name="medlineplus"/>.
Пациенту, принимающему налтрексон, следует составить список всех рецептурных и безрецептурных лекарств, которые он принимает, а также витаминов, минералов или других пищевых добавок, и приносить этот список с собой каждый раз при посещении врача или при госпитализации; желательно хранить этот список при себе на случай возникновения чрезвычайной ситуации<ref name="medlineplus"/>. Пациент должен уведомлять своего лечащего врача обо всех препаратах, которые он принимает, и обо всех изменениях в приёме препаратов во время лечения налтрексоном. Особенно это касается опиоидсодержащих лекарств от боли, кашля, простуды или диареи<ref name="SAMHSA"/>.
При приёме в больших дозах налтрексон может вызвать повреждение печени. Если во время приёма налтрексона возникают какие-либо из следующих симптомов, нужно прекратить применение препарата и немедленно обратиться к врачу: чрезмерная усталость, необычное кровотечение или синяки, потеря аппетита, боль в верхней правой части живота, продолжающаяся более нескольких дней, светлый цвет испражнений, тёмная моча, пожелтение кожи или глаз<ref name="medlineplus"/>.
Также следует немедленно обратиться к врачу, если возник какой-либо из следующих симптомов: спутанность сознания, галлюцинации, помутнение зрения, сильная рвота и/или диарея<ref name="medlineplus"/>. Пациент должен обратиться к врачу, если в месте инъекции налтрексона возникают такие реакции, как сильная боль, большая площадь отёка, волдыри, открытая рана, тёмная корка и др.; также нужно обратиться к врачу по поводу любой реакции в месте инъекции, которая вызывает беспокойство, ухудшается со временем или не проходит в течение двух недель<ref name="SAMHSA"/>.
Налтрексон полезен только тогда, когда он используется как составляющая программы лечения зависимости. Необходимо посещать все консультации, встречи групп поддержки, образовательные программы или другие виды лечения, рекомендованные лечащим врачом<ref name="medlineplus"/>.
Налтрексон неэффективен при лечении кокаиновой наркомании, а также неопиоидной лекарственной зависимости.
Конкурентная блокада опиоидных рецепторов может быть преодолена введением более высокой дозы наркотического анальгетика. Налтрексон необходимо отменить не менее чем за 48 часов до хирургического вмешательства, при котором потребуется применение опиоидных анальгетиков. В случае необходимости проведения экстренной анальгезии с осторожностью назначают опиаты в повышенной дозировке (для преодоления антагонизма), поскольку угнетение дыхания при этом будет более глубоким и продолжительным.
Пациенты, которые принимали налтрексон, могут, если они прекратили его приём или возобновили приём агонистов опиоидных рецепторов после периода воздержания, иметь пониженную толерантность к опиоидам. Следовательно, приём тех же или даже меньших доз опиоидов, которые пациент применял в прошлом, может вызвать опасные для жизни последствия. Кроме того, поскольку налтрексон блокирует действие агонистов опиоидных рецепторов, некоторые пациенты могут пытаться преодолеть этот блокирующий эффект, принимая высокие дозы агонистов опиоидных рецепторов, и в результате испытать тяжёлые последствия для здоровья, кому или смерть<ref name="SAMHSA"/>.
В экспериментах на крысах (приём в дозах, в 30 раз превышающих рекомендуемые для людей непосредственно перед беременностью и во время беременности) и на кроликах (приём в дозах, в 60 раз превышающих рекомендуемые для людей) установлено наличие тератогенного эффекта налтрексона. Данных о проникновении налтрексона в материнское молоко не получено.
Взаимодействие
Снижает эффективность лекарственных средств, содержащих опиоиды (противокашлевые лекарственные средства, анальгетики). Одновременное применение налтрексона с опиоидными анальгетиками может привести к остановке дыхания, коме и смерти<ref name="Перцев">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp. Гепатотоксические лекарственные средства в сочетании с налтрексоном увеличивают (взаимно) риск поражения печени<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp. Сочетанное применение налтрексона с тиоридазином может приводить к летаргии или повышенной сонливости<ref name="Перцев"/>Шаблон:Rp.
Налтрексон ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения).
Критика
FDA разрешило использование инъекционного налтрексона для лечения опиоидной зависимости на основании единственного исследования<ref>Шаблон:Cite web</ref>, которое провёл Евгений Крупицкий из Национального медицинского исследовательского центра психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева и Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова<ref name="Lancet_Krupitsky_2011_naltrexone">Шаблон:Cite journal</ref>. Исследование представляло собой «двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное» 24-недельное испытание, проводившееся с 3 июля 2008 года по 5 октября 2009 года с участием 250 пациентов с опиоидной зависимостью в 13 клинических центрах в России. Оно финансировалось биофармацевтической компанией Шаблон:Нп3 из Бостона, которая производит и продаёт налтрексон в Соединённых Штатах. В статье 2011 года сообщалось, что это единственное испытание налтрексона было проведено не путём сравнения его с лучшим доступным, основанным на доказательствах лечением (метадон или бупренорфин), а путём сравнения его с плацебо<ref>Шаблон:Cite journal</ref>. Последующее рандомизированное контролируемое исследование в Норвегии сравнивало инъекционный налтрексон и бупренорфин и показало, что результаты применения этих препаратов схожи<ref>Шаблон:Cite journal</ref>.
Согласно статье, опубликованной в The New York Times 11 июня 2017 года, Alkermes «потратила годы на уговоры с помощью ловкой стратегии лоббирования, нацеленной на законодателей и сотрудников правоохранительных органов. Компания потратила миллионы долларов на пожертвования чиновникам… Она также предоставила тысячи бесплатных доз вивитрола [налтрексона] для поощрения его использования в тюрьмах, которые по умолчанию стали крупными центрами детоксикации»<ref name="NYT_2017_Vivitrol">Шаблон:Cite news</ref>.
В мае 2017 года министр здравоохранения и социальных служб США Том Прайс после своего посещения фабрики компании в Огайо положительно отозвался о вивитроле (налтрексоне) как о будущем лечения опиоидной зависимости<ref name="NYT_2017_Vivitrol"/>. Его замечания вызвали резкую критику: почти 700 экспертов в области наркологии направили Прайсу письмо, в котором предупреждали его о «маркетинговой тактике» вивитрола и предупреждали, что его отзыв о препарате «игнорирует широко признанные научные принципы»<ref name="Tom-Price-Letter-Re-MAT_2017">Шаблон:Cite web</ref>. Эксперты отметили, что альтернативные вивитролу препараты, бупренорфин и метадон, «дешевле», «более широко используются» и «тщательно изучены».
Прайс утверждал, что бупренорфин и метадон являются «просто заменителями» «запрещённых наркотиков»<ref name="NYT_2017_Vivitrol"/>, тогда как, согласно письму экспертов, «значительная часть научных данных, подтверждающих эти методы лечения, обобщена в рекомендациях Вашей собственной организации… Вкратце, бупренорфин и метадон продемонстрировали свою высокую эффективность в лечении основных симптомов расстройства, связанного с употреблением опиоидов, снижая риск рецидива и смертельной передозировки и способствуя долгосрочному выздоровлению»<ref name="Tom-Price-Letter-Re-MAT_2017"/>.