imported>Sldst-bot: удаление пустых неизвестных параметров в ш:Лекарственное средство: [legal_status] ; форматирование

2026-03-11T21:36:26Z

удаление пустых неизвестных параметров в ш:Лекарственное средство: [legal_status] ; форматирование

Новая страница

{{drugbox
| Verifiedfields = changed
| Watchedfields = changed
| verifiedrevid = 415315630
| название по ИЮПАК = 5-метил-''N''-[4-(трифторметил) фенил]-изоксазол-4-карбоксамид
| изображение = Leflunomide.svg
| изображение2 = Leflunomide ball-and-stick.png
| ChemSpiderID = 3762
| UNII = G162GK9U4W
| InChI = 1/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18)
| InChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYAS
| smiles = O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
| ChEMBL = 960
| StdInChI = 1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18)
| StdInChIKey = VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N
| CAS = 75706-12-6
| ATC_prefix = L04
| ATC_suffix = AA13
| ATC_supplemental =
| ChEBI = 6402
| PubChem = 3899
| DrugBank = APRD00205
| KEGG = D00749
| C = 12
| H = 9
| F = 3
| N = 2
| O = 2
| молярная масса = 270.207 г/моль
| биодоступность = 80%
| связывание с белками = >99.3%
| метаболизм = Печень, слизистая ЖКТ
| экскреция = Желчная, почечная
| период полувыведения = 2 недели
| pregnancy_category = X (contraindicated)
| способы введения = внутрь
| licence_EU = Arava
| licence_US = Leflunomide
| лекарственные формы = Субстанция-порошок; таблетки, покрытые плёночной оболочкой
| другие названия = Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Арава, Лефлайд, Лефлуномид, Ралеф, Элафра.
}}

'''Лефлуномид''' (оригинальное торговое название '''Арава''') — болезнь-модифицирующий (базисный) [[ревматизм|противоревматический]] препарат, применяющийся для лечения [[ревматоидный артрит|ревматоидного артрита]] и [[псориатический артрит|псориатического артрита]]. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее ([[иммуносупрессанты|иммуносупрессивное]]) и противовоспалительное действие. Включён в [[перечень ЖНВЛП]].

== Фармакологическое действие ==
Активный метаболит лефлуномида '''терифлуномид''' (также известный, как '''А771726''') [[Ферментативный ингибитор|ингибирует]] фермент дигидрооротатдегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. Терифлуномид ''in vitro'' тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие терифлуномида. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что терифлуномид избирательно связывается с ферментом дигидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство угнетать работу этого фермента и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит.

== Фармакокинетика ==

=== Всасывание и распределение ===

После приема внутрь абсорбируется 82-95 % препарата. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита терифлуномида (А771726). Cmax терифлуномида определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме терифлуномид быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция терифлуномида составляет 0,62 %. Связывание терифлуномида более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Из-за длительного периода полувыведения (T1/2) терифлуномида в начале лечения используется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволяет быстро достигнуть равновесного состояния плазменной концентрации терифлуномида. Фармакокинетические параметры терифлуномида имеют линейную зависимость при использовании в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией терифлуномида и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средние плазменные концентрации терифлуномида при равновесном состоянии имеют значение 35 мкг/мл.

=== Метаболизм ===

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного метаболита — терифлуномида и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в терифлуномид и последующий метаболизм самого терифлуномида контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

=== Выведение ===

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение терифлуномида медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. T1/2 — около 2 недель.

=== Фармакокинетика в особых клинических случаях ===

У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у больных младше 18 лет не изучалась.
У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

== Показания ==
В качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов<ref name="MSR">{{cite web|title=Arava (leflunomide) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more|work=Medscape Reference|publisher=WebMD|access-date=2014-03-11|url=http://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|archive-date=2019-05-31|archive-url=https://web.archive.org/web/20190531022031/https://reference.medscape.com/drug/arava-leflunomide-343203#showall|url-status=live}}</ref><ref name="AMH">{{книга |isbn=978-0-9805790-9-3 |заглавие=Australian Medicines Handbook |место=Adelaide |издательство=The Australian Medicines Handbook Unit Trust |год=2013 |издание=2013 |язык= |ответственный=Rossi, S.}}</ref>.

== Режим дозирования ==

Лечение начинают с назначения нагрузочной дозы по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы назначают дозы от 10 мг до 20 мг 1 раз/сут.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и нарастает в течение 4-6 месяцев.
Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

== Побочное действие ==

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные — 1-10 %, нетипичные — 0,1-1 %, редкие — 0,01-0,1 %, очень редкие — 0,01 % и менее.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные — повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: типичные — диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение уровня печеночных ферментов (особенно АЛТ, реже — ГГТ, ЩФ, билирубина); редкие — гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие — печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны костно-мышечной системы: типичные — тендовагинит; нетипичные — разрыв связок.
Дерматологические реакции: типичные — выпадение волос, экзема, сухость кожи; нетипичные — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, мультиформная эритема.

Со стороны системы кроветворения: типичные — лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные — анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие — эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие — агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

Аллергические реакции: типичные — сыпь (в том числе макуло-папулезная), зуд; нетипичные — крапивница; очень редкие — анафилактические реакции.

Со стороны процессов обмена: лёгкая гиперлипидемия, гипофосфатемия, снижение уровня мочевой кислоты. Лабораторные данные (не подтверждённые клинически) свидетельствуют о небольшом повышении лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы.
Прочие: очень редкие — развитие тяжёлых инфекций и сепсиса; возможно развитие ринита, бронхита и пневмонии. При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов.
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

== Противопоказания ==
* нарушения функции печени;
* тяжёлые иммунодефицитные состояния (в том числе [[СПИД]]);
* выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
* инфекции тяжёлого течения;
* умеренная или тяжёлая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
* тяжёлая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
* [[беременность]];
* [[лактация]] (период грудного вскармливания);
* детский и подростковый возраст до 18 лет;
* повышенная чувствительность к компонентам препарата<ref name = MSR/>.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции.
Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.

== Беременность и лактация ==

Препарат нельзя назначать при [[Беременность|беременности]] и женщинам детородного возраста, которые не используют надёжные [[контрацепция|противозачаточные средства]]. Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.
Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру «отмывания» препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).
Далее необходимо определить концентрацию терифлуномида 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л до момента оплодотворения должно пройти 1,5 месяца.
Следует учитывать, что без процедуры «отмывания» препарата, снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года.
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надёжные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

== Особые указания ==

Следует учитывать, что лефлуномид может назначаться только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения лефлуномидом необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато-и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида терифлуномид характеризуется длительным периодом полувыведения, поэтому побочные эффекты могут возникать даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного противоревматического препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру «отмывания» (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельчённого в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней).

Следует учитывать, что при развитии тяжёлых дерматологических побочных реакций, тяжёлых инфекций прием лефлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру «отмывания».
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулёза.
Учитывая длительный период выведения терифлуномида, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами на фоне лечения лефлуномидом.

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом лефлуномида у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребёнка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельчённого в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.

== Передозировка ==

Нет никаких данных относительно передозировки лефлуномида. Прием лефлуномида по 100 мг ежедневно в течение 14 дней наблюдали на 10 здоровых добровольцах. Два из них были исключены через неделю из-за возросшего уровня трансаминаз в плазме крови.
В случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельчённого в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый 3 здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза/сут в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 ч и на 49-65 % через 48 ч.

Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита лефлуномида А771726 (терифлуномида) в плазме на 37 % через 24 ч и на 48 % через 48 ч.
Возможно повторение процедуры «отмывания» по клиническим показаниям.

== Лекарственное взаимодействие ==

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания».
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю).
Не установлено клинически значимого взаимодействия при одновременном применении лефлуномида и трёхфазных пероральных контрацептивов, НПВС, циметидина, рифампицина.

Исследования ''in vitro'' показали, что главный метаболит лефлуномида терифлуномид угнетает активность цитохрома P450 2С9. С осторожностью следует назначать лефлуномид с препаратами, метаболизирующимися данной ферментной системой (фенитоин, варфарин, толбутамид).

== Примечания ==
{{примечания}}

{{rq|
{{нет источников|дата=2010-01-03}}
{{стиль статьи|дата=2010-01-03}}
{{плохое оформление|дата=2011-08-23}}
}}


[[Категория:Другие метаболики]]
[[Категория:Изоксазолы]]
[[Категория:Перечень ЖНВЛП]]
[[Категория:Соединения азота по алфавиту]]
[[Категория:Препараты второй линии для лечения рассеянного склероза]]

Лефлуномид - История изменений

imported>Sldst-bot: удаление пустых неизвестных параметров в ш:Лекарственное средство: [legal_status] ; форматирование