Просмотр кода страницы Апоптоз

[[Файл:Апоптоз человеческого лейкоцита.jpg|300px|thumb|Апоптоз человеческого [[лейкоцит]]а. <br>Микрофотография, сделанная с помощью <br>[[Растровый электронный микроскоп|сканирующего электронного микроскопа]]]]
[[Файл:Apoptosis DU145 cells mosaic.jpg|300px|thumb|Апоптоз, обусловленный воздействием [[этопозид]]а на клетки [[Рак простаты|рака простаты]] из [[Культура клеток|клеточной линии]] [[DU145]]. Последовательность изображений получена из 61-часовой покадровой видеосъёмки с использованием [[Фазово-контрастная микроскопия|фазово-контрастной микроскопии]]. [[Оптическая толщина]] передаётся с помощью цвета: от серого до жёлтого, красного, фиолетового и, наконец, чёрного]]
'''Апопто́з''' ({{lang-grc|ἀπόπτωσις}} «опадание», от {{lang-grc2|[[апо-|ἀπό-]]}} + {{lang-grc2|πτῶσις}} «падение») — регулируемый процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого [[клетка]] распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные [[Клеточная мембрана|плазматической мембраной]]. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут<ref name="serbin"/>) [[Фагоцитоз|фагоцитируются]] [[Макрофаги|макрофагами]] либо соседними клетками, минуя развитие [[Воспаление|воспалительной реакции]]. Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1—3 часа<ref name="kuznetsov83"/>. Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных (повреждённых, мутантных, инфицированных) клеток. В многоклеточных организмах апоптоз к тому же задействован в процессах дифференциации и [[морфогенез]]а, в поддержании клеточного [[гомеостаз]]а, в обеспечении важных аспектов развития и функционирования [[Иммунная система|иммунной системы]]. Апоптоз наблюдается у всех [[Эукариоты|эукариот]], начиная от одноклеточных [[Простейшие|простейших]] и вплоть до высших организмов. В программируемой смерти [[Прокариоты|прокариот]] участвуют функциональные аналоги эукариотических белков апоптоза<ref name="gordeeva"/>.

Исследования программируемой клеточной смерти ведутся с конца [[1960-е годы|1960-х годов]]. Термин «апоптоз» был впервые употреблён в [[1972 год]]у в работе британских учёных — Дж. Керра, Э. Уайли и А. Керри. Одними из первых к изучению генетики и молекулярных механизмов апоптоза приступили [[Бреннер, Сидней|С. Бреннер]], [[Салстон, Джон|Дж. Салстон]] и [[Хорвиц, Роберт|Р. Хорвиц]], все трое в [[2002 год]]у были удостоены [[Нобелевская премия по физиологии или медицине|Нобелевской премии по физиологии или медицине]] за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти. В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти в медицине при лечении [[Онкология|онкологических]], [[Аутоиммунные заболевания|аутоиммунных]] и [[Нейродегенеративное заболевание|нейродегенеративных]] заболеваний.<ref name="mja"/>

В организме среднестатистического взрослого человека в результате апоптоза погибает ежедневно порядка 50—70 [[миллиард]]ов клеток. Для среднестатистического ребёнка в возрасте от 8 до 14 лет число клеток, погибших путём апоптоза, составляет порядка 20—30 миллиардов в день. Суммарная масса клеток, которые на протяжении 1 года жизни подвергаются разрушению, эквивалентна массе тела человека. При этом восполнение утраченных клеток обеспечивается за счёт [[Пролиферация|пролиферации]] — увеличения клеточной популяции путём [[Деление клетки|деления]].<ref name=chen,lai27/>

== История исследования ==
[[Файл:The total number of publications on programmed cell death.svg|thumb|График количества публикаций по теме апоптоза<ref name=banfalvi207/>]]

Прогрессивное развитие методов изучения клетки к концу [[XIX век]]а было сопряжено с важными открытиями в области [[Цитология|цитологии]]. Тем не менее регистрируемые факты клеточной смерти в рамках представлений той эпохи считались случайными и незапланированными явлениями.<ref name=lockshin,zakeri12/> К примеру, упоминание факта клеточной смерти встречается в работе [[Фохт, Карл|Карла Фохта]], датированной [[1842 год]]ом.<ref name="banfalvi203"/><ref name="vaux349"/>

Более пристальное внимание процессу клеточной гибели было уделено во второй половине [[XX век|XX столетия]]. В [[1951 год]]у была опубликована статья Альфреда Глюксманна, в которой клеточная смерть была рассмотрена в контексте нормального [[Онтогенез|онтогенетического развития]].<ref name=lockshin,zakeri12/><ref name="banfalvi203"/><ref name="vaux349"/> Исследования феномена программируемой клеточной смерти начались с конца [[1960-е|1960-х годов]]. Одним из первых в данной области был Джон Керр, который изучал гибель [[гепатоцит]]ов при остром поражении печени у крыс.<ref name="mja"/> В [[1972 год]]у коллектив британских учёных во главе с Дж. Керром впервые предложили использовать термин «апоптоз» для обозначения программируемой клеточной смерти. В своей статье, опубликованной в «{{iw|Британский журнал онкологических исследований|Британском журнале онкологических исследований|en|British Journal of Cancer}}», они дали морфологическое описание апоптоза и высказали основные представления о функциях данного процесса.<ref name="bjc"/> 14 марта [[2000 год]]а Джон Керр был удостоен престижной [[Премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера|премии Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера]] за свой вклад в исследования апоптоза.<ref name="mja"/>

В [[1974 год]]у трое учёных из [[Кембриджский университет|кембриджской]] лаборатории молекулярной биологии — [[Бреннер, Сидней|Сидней Бреннер]], [[Салстон, Джон|Джон Салстон]] и [[Хорвиц, Роберт|Роберт Хорвиц]] — приступили к изучению развития клеток нематоды ''[[Caenorhabditis elegans]]''. В ходе их исследований выяснилось, что при развитии ''C. elegans'' погибает 131 из 1090 клеток. Со временем учёным удалось выявить генетические детерминанты и молекулярные механизмы апоптоза.<ref name="nobelprize"/> В итоге С. Бреннер, Дж. Салстон и Р. Хорвиц в [[2002 год]]у были удостоены [[Нобелевская премия по физиологии или медицине|Нобелевской премии по физиологии или медицине]] за открытия в области генетической регуляции развития органов и за достижения в исследованиях программируемой клеточной смерти.<ref name=banfalvi206/> Помимо этого в 2000 году Роберту Хорвицу наряду с Джоном Керром была вручена премия Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера.<ref name="mja"/>

Начиная с последней декады XX века наблюдается интенсивное увеличение числа публикаций, посвящённых исследованиям апоптоза. В 1988 году было установлено, что [[Bcl-2]] ингибирует процесс апоптоза.<ref name=banfalvi204/> С конца 1980-х годов начались первые работы по исследованию Fas/FasL-рецепторно/лигандной системы, лежащей в основе одного из основных рецептор-зависимых путей апоптоза.<ref name="bash15"/> В 1992 году установлен факт экспрессии [[фосфатидилсерин]]а на внешней мембране апоптотических клеток. В 1993 году были идентифицированы ингибиторы белков апоптоза (IAP). В 1994 году начаты исследования структуры [[Каспазы|каспаз]].<ref name= banfalvi204/> В 1996 году было установлено, что [[Цитохром c|цитохром ''c'']] в комплексе с [[АТФ]] участвует в активации каспазы-3.<ref name= banfalvi205/>

К 2000 году число публикаций на тему апоптоза превышало 35 539<ref name="mja"/>, а уже к марту 2008 года количество публикаций превысило отметку в 143 400.<ref name=banfalvi207/> В настоящее время установлены основные механизмы реализации апоптоза в эукариотических клетках, активно ведутся исследования регуляторов и активаторов апоптоза. Интерес учёных связан с возможностью применения знаний о программируемой клеточной смерти при лечении [[Онкология|онкологических]], [[Аутоиммунные заболевания|аутоиммунных]] и [[Нейродегенеративное заболевание|нейродегенеративных]] заболеваний.<ref name="mja"/><ref name=banfalvi207/>

{{ambox
|text=В связи с тем, что преобладающее большинство исследований морфологии и молекулярных механизмов апоптоза проводится на животных,<ref name="vanushin5"/> а также на основании общности функций и консервативности механизмов апоптоза, нижеследующее описание ведётся преимущественно на примере апоптоза млекопитающих.
}}

== Фазы апоптоза ==
Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградационную (фаза экзекуции или деструкции)<ref name="serbin"/><ref name="bash13"/><ref name=humbio-phase/>.

=== Сигнальная фаза ===
Инициация апоптоза может происходить посредством внешних (внеклеточных) или внутриклеточных факторов. Например, в результате [[Гипоксия|гипоксии]], [[Гипероксия|гипероксии]], субнекротического поражения химическими или физическими агентами, перекрёстного связывания соответствующих рецепторов, нарушения сигналов [[Клеточный цикл|клеточного цикла]], удаления [[Факторы роста|факторов роста]] и метаболизма и т. д.<ref name="bash13"/> Несмотря на разнообразие инициирующих факторов, выделяются два основных пути [[Передача сигнала (биология)|передачи сигнала]] апоптоза: рецептор-зависимый (внешний) сигнальный путь с участием рецепторов гибели клетки и митохондриальный (собственный) путь<ref name="bash38"/><ref name=lewin613/>.

==== Рецептор-зависимый сигнальный путь ====
[[Файл:Scheme of apoptosis signal transduction by receptors CD95, TNFR1 and DR3.svg|300px|thumb|Схема передачи сигналов апоптоза при посредстве рецепторов смерти CD95, TNFR1 и DR3]]

Процесс апоптоза часто (например, у млекопитающих) начинается с взаимодействия специфических внеклеточных лигандов{{ref+|Лиганд – молекула, взаимодействующая с клеточным рецептором.|~}} с рецепторами клеточной гибели, экспрессированными на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы, воспринимающие сигнал апоптоза, относятся к суперсемейству [[TNF]]-рецепторов (англ. tumor necrosis factor receptor или кратко TNFR — «рецептор фактора некроза опухолей»)<ref name="gordeeva"/><ref name="bash38"/>. Наиболее изученными рецепторами смерти, для которых описана и определена роль в апоптозе, являются CD95 (также известный как Fas или APO-1) и [[TNFRSF1A|TNFR1]] (также называемый p55 или [[CD120a]]). К дополнительным относятся CARI, DR3 (англ. death receptor 3 — «рецептор смерти 3»), DR4 и DR5.

Все рецепторы смерти представляют собой [[Трансмембранный белок|трансмембранные белки]], характеризующиеся наличием общей последовательности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза<ref name="bash38"/>. Внеклеточные участки рецепторов смерти взаимодействуют с тримерами лигандов (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L и т. п.). Тримеры лигандов в результате взаимодействия тримеризуют рецепторы смерти (то есть «сшивают» 3 молекулы рецептора)<ref name=humbio-sig-phase-1/>. Активированный таким образом рецептор взаимодействует с соответствующим внутриклеточным адаптером (или адаптерами). Для рецептора CD95(Fas/APO-1) адаптером является [[FADD]] (от англ. Fas-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти Fas-рецептора»). Для рецепторов TNFR1 и DR3 адаптером является [[TRADD]] (от англ. TNFR1-associated DD-protein — «белок, взаимодействующий с доменом смерти TNFR1-рецептора»).

Адаптер, ассоциированный с рецептором смерти, вступает во взаимодействие с эффекторами — пока ещё неактивными предшественниками протеаз из семейства инициирующих каспаз — с прокаспазами. В результате цепочки взаимодействия «лиганд-рецептор-адаптер-эффектор» формируются агрегаты, в которых происходит активация [[Каспазы|каспаз]]. Данные агрегаты именуются [[апоптосома]]ми, апоптозными шаперонами или сигнальными комплексами, индуцирующими смерть (от англ. DISC — death-inducing signaling complex — «сигнальный комплекс, индуцирующий смерть»). Примером апоптосомы может служить комплекс FasL-Fas-FADD-прокаспаза-8, в котором активируется каспаза-8<ref name=samuilov/><ref name=humbio-sig-phase-2/>.

Рецепторы смерти, адаптеры и эффекторы взаимодействуют между собой сходными по структуре доменами: DD, DED, CARD. DD (от англ. death domain — «{{нп3|Домен смерти|домен смерти|en|Death domain}}») участвует во взаимодействии рецептора Fas с адаптером FADD и во взаимодействии рецепторов TNFR1 или DR3 с адаптером TRADD. Посредством домена DED (от англ. death-effector domain — «домен эффектора смерти») осуществляется взаимодействие адаптера FADD с прокаспазами −8 и −10. Домен [[CARD (домен)|CARD]] (от англ. caspase activation and recruitment domain — «домен активации и рекрутирования каспазы») участвует во взаимодействии адаптера RAIDD с прокаспазой-2<ref name=samuilov/>.

Посредством рецепторов смерти могут быть активированы три инициирующие каспазы: −2; −8 и −10<ref name=samuilov/>. Активированные инициирующие каспазы далее участвуют в активации эффекторных каспаз.

[[Файл:Model № 2 of apoptosome formation and activation of caspase-9 and caspase-3 (ru).svg|280px|thumb|left|Модель образования апоптосомы <br>«Цитохром ''c'' — APAF-1 — CARD — прокаспаза-9»<ref name=mboc1122/>]]

==== Митохондриальный сигнальный путь ====
Большинство форм апоптоза у позвоночных реализуется по митохондриальному пути, а не через рецепторы клеточной гибели<ref name=lewin619/>. Митохондриальный сигнальный путь апоптоза реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства [[митохондрия|митохондрий]] в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков, предположительно, может осуществляться двумя путями: за счёт разрыва митохондриальной мембраны или же путём открытия высокопроницаемых каналов на внешней мембране митохондрий<ref name=samuilov/><ref name=humbio-sig-phase-3/>.

Ключевым событием митохондриального пути апоптоза является повышение проницаемости наружной мембраны митохондрий ({{lang-en|mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP}})<ref name=lewin619/>. Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2-белки — Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются. При этом, вероятно, нарушается целостность внешней мембраны митохондрий, по неизвестному пока механизму<ref name=lewin620/>. При повышении MOMP из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль высвобождаются растворимые белки, участвующие в апоптозе: [[Цитохром c|цитохром ''c'']] — белок с молекулярной массой 15 кДа; прокаспазы −2, −3 и −9; белок [[apoptosis inducing factor|AIF]] ({{lang-en|apoptosis inducing factor}} — «фактор, индуцирующий апоптоз») — [[флавопротеин]] с молекулярной массой 57 кДа<ref name=samuilov/>.

Разрыв внешней мембраны митохондрий объясняется увеличением объёма митохондриального матрикса. Данный процесс связывают с раскрытием пор митохондриальной мембраны, приводящим к снижению мембранного потенциала и высокоамплитудному набуханию митохондрий вследствие осмотического дисбаланса. Поры диаметром 2,6—2,9 нм способны пропускать низкомолекулярные вещества массой до 1,5 [[кДа]].<ref name="gordeeva"/><ref name=samuilov/><ref name=humbio-sig-phase-4/> Раскрытие пор стимулируют следующие факторы: неорганический фосфат; каспазы; SH-реагенты; истощение клеток восстановленным [[глутатион]]ом; образование [[Активные формы кислорода|активных форм кислорода]]; разобщение [[Окислительное фосфорилирование|окислительного фосфорилирования]] протонофорными соединениями; увеличение содержания Ca<sup>2+</sup> в цитоплазме; воздействие [[церамид]]а; истощение митохондриального пула [[АТФ]] и др.<ref name=samuilov/><ref name=humbio-sig-phase-4/>

[[Файл:Структура апоптосомы.jpg|thumb|right|Структура апоптосомы, построенная по данным электронной микроскопии<ref name=lewin624/>]]

Цитохром ''c'' в цитоплазме клетки участвует в формировании апоптосомы вместе с белком [[APAF1|APAF-1]] (от англ. Apoptosis Protease Activating Factor-1 — «активирующий фактор апоптотической протеазы-1»). Предварительно APAF-1 претерпевает конформационные изменения в результате реакции, протекающей с затратой энергии АТФ. Предполагается, что трансформированный APAF-1 приобретает способность связывать цитохром ''c''. К тому же открывается доступ CARD-домена APAF-1 для прокаспазы-9. В итоге происходит олигомеризация 7 субъединиц трансформированного белка APAF-1 с участием цитохрома ''c'' и прокаспазы-9.<ref name=mboc1122/> Так образуется апоптосома, активирующая [[Каспаза 9|каспазу-9]]. Зрелая каспаза-9 связывает и активирует прокаспазу-3 с образованием эффекторной [[Каспаза 3|каспазы-3]].<ref name=samuilov/> Высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий флавопротеин AIF является эффектором апоптоза, действующим независимо от каспаз.<ref name=samuilov/><ref name=humbio-sig-phase-5/>

==== Другие пути индукции апоптоза ====
Реализация апоптоза может происходить в результате комбинированного действия двух основных сигнальных путей — рецептор-зависимого и митохондриального.<ref name=humbio-sig-phase-6/> Помимо этого, существует ряд менее распространённых механизмов инициации апоптоза. Например, за счёт активации прокаспазы-12, локализованной в [[Эндоплазматический ретикулум|эндоплазматическом ретикулуме]]. Высвобождение и активация прокаспазы-12 при этом обусловлены нарушениями внутриклеточного гомеостаза ионов кальция (Ca<sup>2+</sup>).<ref name=humbio-sig-phase-7/> Активация апоптоза также может быть связана с нарушением адгезии клеток.<ref name=humbio-sig-phase-8/>

В качестве ещё одного фактора индукции апоптоза рассматривается атака инфицированных клеток [[Цитотоксические Т-лимфоциты|цитотоксическими Т-лимфоцитами]], которые, помимо активации Fas-рецептора, способны секретировать [[Перфорины|перфорин]] вблизи мембраны заражённой клетки. Перфорин, полимеризуясь, образует трансмембранные каналы, через которые внутрь клетки поступают [[лимфотоксин-альфа]] и смесь сериновых протеаз ([[гранзим]]ов). Далее [[гранзим B]] активирует каспазу-3 и запускается [[каспазный каскад]].<ref name=humbio-sig-phase-9/>

Возможна инициация клеточной смерти при высвобождении [[лизосома]]льных протеаз — [[катепсин]]ов. К примеру, каспаза-8 вызывает выход из лизосом активного [[катепсин B|катепсина B]], который затем расщепляет регуляторный белок {{iw|Bid (белок)|Bid|en|BH3 interacting-domain death agonist}}. В результате образуется активный белок [[t-Bid]], активирующий в свою очередь проапоптозный белок {{iw|Bax|Bax|en|Bcl-2-associated X protein}}.<ref name="gordeeva"/>

=== Эффекторная фаза ===
В течение эффекторной фазы различные инициирующие пути конвертируются в один (или несколько) общий путь апоптоза.<ref name="bash13"/> Как правило, происходит активация каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-модуляторов.<ref name="serbin"/> Основными эффекторами апоптоза являются каспазы.<ref name="gordeeva"/> В процессе активации они запускают каспазный каскад - сложные цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.

==== Каспазный каскад ====
[[Файл:Model of caspase activation (ru).svg|thumb|right|Схематическая последовательность активации каспазы путём протеолитического расщепления прокаспазы на большую и малую субъединицы с их последующей ассоциацией]]

Каспазы представляют собой цистеиновые протеазы, которые расщепляют аминокислотные последовательности после остатка [[Аспарагиновая кислота|аспарагиновой кислоты]].<ref name="bash41"/> Каспазы образуются за счёт активации прокаспаз (молекулярная масса 32—56 кДа), в составе которых выделяют 3 домена: регуляторный N-концевой домен (продомен), большую (17—21 кДа) и малую (10—13 кДа) субъединицы.<ref name="gordeeva"/><ref name="bash42"/> Активация происходит путём протеолитического [[Процессинг (биология)|процессинга]]: все три домена расщепляются, отделяется продомен, а оставшиеся большая и малая субъединицы ассоциируются, образуя [[гетеродимер]]. Два гетеродимера в дальнейшем формируют [[тетрамер]] — полноценную каспазу с двумя каталитическими участками.<ref name=samuilov/>

[[Файл:Caspase cascade (ru).svg|thumb|left|Функциональные взаимодействия между инициирующими и эффекторными каспазами (каспаза-2 может существовать в форме двух изомеров, <br>один из которых инициирует, а другой подавляет апоптоз<ref name=samuilov/>)]]

Каспазы обнаружены в большинстве живых организмов.<ref name=humbio-eff-phase-1/> У млекопитающих идентифицировано 13 каспаз.<ref name="bash42"/> Часть из них в апоптозе не участвует (−1, −4, −5, −11, −13). Остальные каспазы, которые участвуют в апоптозе, разделяют на инициаторные (−2, −8, −9, −10, −12) и эффекторные (−3, −6, −7).<ref name="gordeeva"/> Инициаторные каспазы активируют эффекторные каспазы, которые в свою очередь провоцируют и непосредственно участвуют в трансформации клетки. В итоге морфологические и биохимические изменения приводят к гибели клетки по типу апоптоза.

Одна из основных функций эффекторных каспаз заключается в прямом и опосредованном разрушении клеточных структур. Гидролизу подвергаются белки [[Ядерная ламина|ядерной ламины]], разрушается [[цитоскелет]], расщепляются белки, регулирующие клеточную [[Адгезия|адгезию]]. Другой важной функцией эффекторных каспаз является инактивация белков, блокирующих апоптоз. В частности расщепляется ингибитор DFF (англ. DNA fragmentation factor — «фактор фрагментации ДНК»), препятствующий активации апоптозной ДНКазы CAD (англ. caspase-activated DNase — «ДНКаза, активируемая каспазами»). Разрушению подвергаются и антиапоптозные белки семейства [[Bcl-2]]. Наконец, в результате действия эффекторных каспаз происходит диссоциация регуляторных и эффекторных доменов, участвующих в [[Репарация ДНК|репарации ДНК]], [[мРНК]]-[[сплайсинг]]а и [[Репликация ДНК|ДНК-репликации]].<ref name=samuilov/><ref name="bash46"/>

==== Дополнительные эффекторы апоптоза ====
Помимо каспаз существуют и другие эффекторы апоптоза. Например, флавопротеин AIF, высвобождающийся из межмембранного пространства митохондрий, действует по независимому от каспаз пути. Попадая в [[Ядро клетки|клеточное ядро]], AIF вызывает конденсацию [[хроматин]]а и активирует [[эндонуклеазы]], которые участвуют во фрагментации ДНК. На основании экспериментальных данных установлено, что апоптоз, протекающий в присутствии AIF, не предотвращается ингибитором каспаз (Z-VAD-fmk).<ref name=humbio-sig-phase-5 /> В качестве эффекторов апоптоза также рассматриваются [[кальпаин]]ы<ref name="ccr"/> — представители семейства цитозольных Ca<sup>2+</sup>-активируемых цистеиновых протеаз.<ref name=humbio-eff-phase-3/> Их роль в апоптозе пока слабо охарактеризована.

=== Деградационная фаза ===
Итогом программируемой клеточной гибели вне зависимости от инициирующего воздействия является деградация клетки путём фрагментации на отдельные [[Внеклеточные везикулы|апоптотические тельца]], ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут<ref name="serbin"/>) фагоцитируются [[Макрофаги|макрофагами]] либо соседними клетками, минуя развитие [[Воспаление|воспалительной реакции]].

==== Морфологические изменения ====
Условно деградацию погибающей клетки можно разделить на три последовательных фазы: высвобождения, блеббинга и конденсации.<ref name=humbio-deg-phase-1/> Деградация большинства клеток начинается с высвобождения прикреплений [[Внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]] и реорганизации фокальной адгезии. Внутри погибающей клетки деполимеризуются [[микротрубочки]] [[цитоскелет]]а. Внутриклеточные [[актин]]овые микрофиламенты реорганизуются в связанные с мембраной периферийные (кортикальные) кольцевые пучки. В итоге клетка приобретает округлую форму.<ref name=humbio-deg-phase-1/> Следующая за высвобождением стадия блеббинга характеризуется сокращением периферийных актиновых колец. В результате сокращений клеточная мембрана образует вздутия, клетка как бы «кипит».<ref name=humbio-deg-phase-2/> Процесс блеббинга энергозависим и требует большого количества [[АТФ]].<ref name=humbio-deg-phase-3/> Фаза блеббинга в нормальных условиях завершается примерно через час. В итоге клетка фрагментируется на маленькие апоптотические тела, либо целиком конденсируется, округляясь и уменьшаясь в размерах.<ref name=humbio-deg-phase-4/>

==== Биохимические изменения ====
На молекулярном уровне одним из последствий апоптоза является фрагментация ДНК с участием [[Нуклеаза|нуклеаз]]. Изначально образуются крупные фрагменты с 30 000—700 000 пар оснований, которые в дальнейшем расщепляются в межнуклеосомной области на отрезки по 180—190 пар (180—200 пар<ref name=samuilov/>) оснований или кратные этим величинам.<ref name=humbio-phase/><ref name="bash12"/> Фрагментация ДНК является характерным, но не обязательным признаком апоптоза, так как существуют наблюдения, в ходе которых процесс фрагментации ядра ([[кариорексис]]) протекал без сопутствующей фрагментации ДНК.<ref name=samuilov/>

Ещё одним существенным последствием апоптоза является экспрессия на внешней стороне плазматической мембраны специфических молекулярных маркеров, распознаваемых фагоцитирующими клетками: [[тромбоспондин]]а; [[фосфатидилсерин]]а и других [[фосфолипид]]ов, содержащих [[фосфосерин]].<ref name=humbio-phase/><ref name="bash12"/> Маркеры, участвующие в фагоцитозе погибающей клетки, можно условно разделить на три группы: «ешь меня», «найди меня» и «не ешь меня».<ref name=lewin631/>

Критический сигнал «ешь меня» возникает при экстернализации фосфатидилсерина. Обычно он локализуется на внутреннем слое плазматической мембраны. Данное состояние обеспечивается АТФ-зависимой [[Флиппазы|флиппазой]], которая перемещает фосфолипид с внешнего на внутренний слой. Во время апоптоза фосфатидилсерин, наоборот, перемещается на внешний слой плазматической мембраны при участии каспаз. Там он ассоциируется с такими белками, как [[аннексин I]] и [[MFG-E8]], которые участвуют во взаимодействии с рецепторами фагоцитирующих клеток.<ref name=lewin633/>

В процессе апоптоза также снижается интенсивность сигналов «не ешь меня» ([[CD31]]), которые в норме присутствуют у фагоцитов и у большинства здоровых клеток. Третья группа сигналов «найди меня» ([[лизофосфатидилхолин]]) продуцируется гибнущей клеткой для привлечения фагоцитов: эффекторные каспазы активируют [[Фосфолипаза A|фосфолипазу A]], которая участвует в образовании лизофосфатидилхолина.<ref name=lewin633/>

[[Файл:Scheme of apoptosis (ru).svg|center|700px|thumb|Обобщённая схема апоптоза млекопитающих]]

== Регуляция апоптоза ==

=== Семейство белков Bcl-2 ===
[[Файл:Bcl-2 family.svg|420px|thumb|справа|Семейство Bcl-2-белков млекопитающих.<ref name=lewin621/><br>BH1—4 — гомологичные домены Bcl-2.<br>TM — трансмембранные домены]]
Белки семейства Bcl-2 являются основными регуляторами митохондриального пути апоптоза.<ref name=lewin620/><ref name=humbio-bcl-2-2/> Они оказывают решающее воздействие на изменение проницаемости наружной мембраны митохондрий (MOMP). В семействе Bcl-2 различают проапоптотические и антиапоптотические белки. На основании структурных и функциональных различий выделяются три подсемейства белков Bcl-2<ref name=lewin620/>:
* Антиапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 4 BH-домена{{ref+|От англ. Bcl-2 Homology — «гомологичный домен Bcl-2»|~}} (BH1—4): [[Bcl-2]], Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1, A1, Boo/Diva;
* Проапоптотические Bcl-2-белки, содержащие 3 BH-домена (BH123): Вах, Bak, Bok/Mtd;
* Bcl-2-белки, содержащие только BH3-домен, которые могут исполнять роль активаторов или репрессоров апоптоза: Bid, Bad, Bim, Bmf, Bik, [[Активатор апоптоза harakiri|Hrk]], Blk, Nip3, BNip3/Nix,Puma, Noxa.

Существенную роль в повышении MOMP играют апоптотические Bcl-2-белки — Bax и Bak. Они встраиваются в наружную мембрану митохондрий и олигомеризуются. При этом, вероятно, нарушается целостность внешней мембраны митохондрий, по неизвестному пока механизму.<ref name=lewin620/><ref name="bash54"/><ref name=humbio-bcl-2-3/> Функционирование белков Bax и Bak зависит от их предварительной активации, например, белками Bid и Bim, которые относятся к подсемейству BH3-белков. С другой стороны активация и функционирование Bax и Bak может блокироваться антиапоптотическими белками семейства Bcl-2: Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 и др. В свою очередь, антиапоптотические белки также могут блокироваться белками-репрессорами (например, Bad), относящимися к подсемейству BH3-белков. В итоге достигается комбинированная регуляция MOMP и, соответственно, апоптоза за счёт взаимодействия апоптотических, антиапоптотических, а также BH3-белков-активаторов и репрессоров. Регуляция функций BH3-белков осуществляется на уровне транскрипции, стабильности молекул, при взаимодействии с другими белками и при различных модификациях.<ref name=lewin623/>

Установлено также, что белок Bid является связующим звеном между рецептор-зависимым и митохондриальным путями апоптоза. Активированная через рецепторы клеточной гибели инициирующая каспаза-8 способна активировать белок Bid. Далее Bid участвует в активации белков Bax и Bak, которые запускают митохондриальный путь апоптоза.<ref name=lewin626/>

Дополнительно имеются сведения о том, что белки семейства Bcl-2 могут выступать в роли адаптеров, связывающихся с белками, участвующими в процессе апоптоза.<ref name="bash55"/> Например, Bcl-xL может ингибировать соединение APAF-1 с прокаспазой-9, предотвращая активацию каспазы-9.<ref name=humbio-bcl-2-4/>

=== Ингибиторы белков апоптоза ===
Ингибиторы белков апоптоза ({{lang-en|inhibitors of apoptosis proteins, IAPs}}) впервые были обнаружены у [[бакуловирусы|бакуловирусов]]. Вслед за этим открытием гомологи [[IAP]] были выявлены у всех эукариот, от дрожжей до млекопитающих. В структуре IAP выделяют от одного до трёх 70-аминокислотных N-концевых BIR-доменов (от {{lang-en|baculoviruses inhibitor of apoptosis repeat domains}}). К тому же X-хромосомный [[XIAP]] и клеточный cIAP1,2 ({{lang-en|cellular IAP}}) содержат С-концевой RING-домен (от {{lang-en|really interesting new gene}})<ref name="gordeeva"/>.

Основная роль ингибиторов белков апоптоза заключается в подавлении функционирования каспаз −3, −7, −9. При этом BIR-домены связывают активные сайты каспаз, а RING-домены участвуют в деградации каспаз за счёт убиквитин-лигазной активности. Действие IAP подавляется регуляторами [[Smac/DIABLO]] и [[Omi/HtrA2]], высвобождающимися из межмембранного пространства митохондрий. Помимо этого каспазы −3 и −7 при сверхэкспрессии способны самостоятельно расщеплять XIAP<ref name="gordeeva"/>.

[[Файл:Scheme of apoptosis signal transduction by receptors DR4 and DR5 (ru).svg|thumb|180px|Схема передачи сигналов апоптоза при посредстве рецепторов смерти DR4 или DR5. На схеме также изображены «обманные» DcR-рецепторы, которые конкурируют с DR4 и DR5 в связывании лиганда Apo2L]]

[[FLIP]] ({{lang-en|FLICE-inhibitory protein}} — «белок, ингибирующий FLICE») — внутриклеточный ингибитор каспазы-8, блокирующий передачу сигнала апоптоза через рецепторы смерти<ref name="gordeeva"/>. Роль FLIP является противоречивой, так как его сверхэкспрессия или ингибирует, или активирует апоптоз.<ref name=humbio-iap-1/>

=== Альтернативные пути передачи сигнала от рецепторов смерти ===
Активация рецепторов смерти [[TNFR1]] или [[DR3]] ведёт к равновероятному запуску двух альтернативных путей, один из которых оканчивается апоптозом, а другой препятствует индукции апоптоза. Дело в том, что адаптер TRADD, связанный с рецепторами TNFR1 и DR3, наряду с активацией прокаспазы-8, участвует в активации ядерных факторов транскрипции [[NF-kB]] (от англ. nuclear factor kappa B — «ядерный фактор каппа B») и JNK/AP-1 (JNK, Jun-N-концевая киназа, является компонентом митоген-активируемого киназного пути, ведущего к активации фактора транскрипции AP-1). Факторы NF-kB и JNK/AP-1 в свою очередь контролируют синтез белковых регуляторов, которые блокируют TNF- или Apo3L-индуцированную активацию каспазы-8, вследствие чего подавляется опосредованный рецепторами апоптоз.<ref name=samuilov/>

Дополнительными регуляторами в рецептор-зависимом сигнальном пути апоптоза являются «обманные» DcR-рецепторы, которые конкурируют с DR4 и DR5 в связывании лиганда Apo2L.<ref name=humbio-dcr-1/> DcR1-рецептор — клеточный поверхностный белок, у которого отсутствует цитоплазматический хвост.<ref name=humbio-dcr-2/> DcR2 — рецептор со значительно укороченным цитоплазматическим доменом смерти.<ref name=humbio-dcr-3/> Оба рецептора, DcR1 и DcR2, благодаря структурному сходству с DR4 и DR5, подавляют активацию апоптоза лигандом Apo2L.

=== Белок p53 ===
В нормальных клетках белок [[p53]], как правило, находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК, вызванные [[Ультрафиолетовое излучение|ультрафиолетовым]] или [[гамма-излучение]]м, гиперэкспрессией [[онкоген]]ов, вирусной инфекцией, [[Оксидативный стресс|оксидативным стрессом]], [[Гипотермия|гипо]]- и [[Гипертермия|гипертермией]] и др.<ref name="humbio-p53-1"/> Активированный p53 координирует процесс [[Репарация ДНК|репарации ДНК]], а также регулирует транскрипцию ряда генов-активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. К тому же имеются указания на то, что p53 принимает участие в запуске апоптоза путём стимуляции рецепторов смерти, путём взаимодействия с промотором апоптоза — Bax, путём активации p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA (англ. p53 upregulated modulator of apoptosis), который блокирует действие Bcl-2<ref name="gordeeva"/>. Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз, например, в клетках кожи, в [[тимоцит]]ах, в клетках кишечного эпителия.<ref name=humbio-p53-2/>

== Роль апоптоза в многоклеточном организме ==
{{Кратное изображение
 |зона        = right
 |направление = vertical
 |заголовок   = Редукция хвоста у головастика при превращении в лягушку
 |ширина      = 220

 |изобр1      = Haswell's Frog - Paracrinia haswelli tadpole.jpg
 |подпись1    = Головастик [[Паракриния|паракринии]]

 |изобр2      = Juvenile Frog with tail top view (1).JPG
 |подпись2    = Лягушонок с остатками хвоста
}}

=== Клеточный гомеостаз и морфогенез ===
Одной из главных функций апоптоза в многоклеточном организме является поддержание клеточного [[гомеостаз]]а, то есть постоянства клеточной популяции. При этом обеспечивается правильное соотношение численности клеток различных типов, селекция разновидностей клеток внутри популяции, удаление генетически дефектных клеток.<ref name=yarilin46/> Во взрослом организме программируемая клеточная гибель, уравновешивая [[Митоз|митотическое деление]], обеспечивает обновление тканей путём поддержания сбалансированной численности клеток.<ref name=humbio-phase/> В качестве примера, иллюстрирующего роль апоптоза в поддержании численности отдельных клеточных популяций, может служить увеличение численности эндотелиальных клеток и размера сосудов у мышей с прицельной инактивацией гена [[Braf]], контролирующего апоптоз эндотелиальных клеток.<ref name=yarilin46/>

[[Файл:Embryonic foot of mouse.jpg|thumb|left|180px|Гистологическое сечение лапы эмбриона мыши (''[[Mus musculus]]''), сделанное спустя 15 дней развития (эмбриогенез у мышей продолжается в течение 27 дней). Между всеми пальцами заметны рудиментарные скопления клеток, которые погибают путём апоптоза в процессе формирования конечности]]

Велика роль апоптоза в формообразовательных процессах, в дифференциации тканей и отдельных частей органов. У животных роль апоптоза в морфогенезе отдельных органов или их частей наиболее отчётливо прослеживается в процессе [[эмбриогенез]]а. К примеру, утрата хвоста зародышами амфибий или атрофия у них гипохорды объясняются массовым апоптозом целых клеточных популяций.<ref name=yarilin47/> С другой стороны, уже во взрослом организме, атрофия гормонально-зависимых тканей в условиях снижения концентрации соответствующих [[гормон]]ов также обусловлена апоптозом. Например, процессы такого рода периодически протекают в женских половых органах в течение менструального цикла, или же в предстательной железе при снижении концентрации андрогенов.<ref name=yarilin47/> В растительном организме апоптоз не менее интегрирован в процессы морфогенеза и дифференциации, чем у животных. Программируемая клеточная смерть у растений обеспечивает [[ксилогенез]] и [[флоэмогенез]], формообразование [[лист]]ьев, аэренхимогенез, образование [[Корневой чехлик|корневого чехлика]], [[Листопад|опадание листьев]] и созревших [[плод]]ов, прорастание [[пыльцевая трубка|пыльцевой трубки]] и др.<ref name=samuilov/>

=== Роль апоптоза в иммунных процессах ===
В [[Иммунная система|иммунной системе]] животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций [[иммунитет]]а. Процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции [[T-лимфоцит|T]]- и [[B-лимфоциты|B-лимфоцитов]], обеспечивая выживание антигенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов.<ref name=humbio-phase/> На обоих этапах селекции клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза.<ref name=yarilin48/> Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции [[Цитотоксические Т-лимфоциты|цитотоксических Т-клеток]] и [[Естественные киллеры|НК-клеток]] — и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней.<ref name=yarilin50/> Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция [[Иммунные привилегии|«иммунологически привилегированных» зон]] (например, внутренней среды [[глаз]]а или [[Семенники|семенников]]). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.<ref name=yarilin51/>

[[Иммунитет растений|Растительная иммунная]] реакция на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды протекает в форме гиперчувствительного ответа — программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток, локализованных вблизи очага инфекции. Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза [[фитоалексин]]ов и [[Гидролазы|гидролитических ферментов]], образуется барьерная зона мёртвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогена.<ref name=samuilov/>

=== Роль апоптоза в процессах старения ===
Предположение о роли апоптотической гибели в процессах [[Старение (биология)|старения]] было высказано ещё в [[1982 год]]у. Со временем выяснилось, что различные виды возрастзависимой дисрегуляции апоптоза присущи многим типам клеток. Например, в стареющем организме повышается чувствительность к индукции апоптоза для следующих типов клеток: [[гепатоцит]]ов, [[кардиомиоцит]]ов, [[макрофаг]]ов, [[мегакариоцит]]ов, [[нейрон]]ов, [[ооцит]]ов, [[спленоцит]]ов, [[T-лимфоцит]]ов, [[хондроцит]]ов, [[эндотелиоцит]]ов. Но в то же время для [[фибробласт]]ов наблюдается обратная тенденция к снижению чувствительности к апоптозу, а для [[кератиноцит]]ов данная чувствительность не изменяется.<ref name=humbio-aging-1/>

К настоящему времени имеются как минимум две точки зрения на связь апоптоза с процессами старения. Согласно одной из версий нормальные (гомеостатические) апоптотические процессы могут участвовать в развитии возрастных патологий и фенотипов старения.<ref name=anisimov254/> К примеру, с апоптотической гибелью постмитотических клеток (кардиомиоцитов, нейронов) связаны процессы старения [[Сердце|сердечной мышцы]] или развитие возрастных нейродегенеративных патологий.<ref name="humbio-aging-2"/> Старение [[Иммунная система|иммунной системы]] также связывают с программируемой гибелью различных типов лейкоцитов в результате возрастных изменений в соотношении про- и антиапоптозных факторов. Возрастная хрящевая дегенерация коррелирует с повышением уровня апоптоза [[хондроцит]]ов в суставных хрящах у мышей и крыс, а также в [[Межпозвоночный диск|межпозвоночных дисках]] при старении у человека.<ref name="humbio-aging-3"/> Согласно другой точке зрения накопление стареющих клеток в тканях объясняется возрастной резистентностью к апоптозу.<ref name=anisimov254/> В качестве примера рассматривается устойчивость стареющих фибробластов к апоптозу, приводящая в итоге к преждевременному старению нормальных фибробластов и, возможно, к нарушению функций соединительной ткани.<ref name=humbio-aging-4/>

== Патология, обусловленная нарушениями апоптоза ==
[[Файл:Celldeath.jpg|thumb|left|Нога человека со сросшимися указательным и средним пальцами иллюстрирует результат незавершившегося или нарушенного апоптоза на стадии эмбриогенеза]]

Организмы с обширными дефектами, обусловленными нарушениями апоптоза, погибают ещё на ранних стадиях онтогенеза. Регистрируются лишь локальные дефекты, развившиеся в ходе эмбрионального развития, или же дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, развившиеся уже во взрослых организмах. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза. При недостаточности апоптоза прогрессируют [[Аутоиммунные заболевания|аутоиммунные процессы]] и [[Злокачественная опухоль|злокачественные новообразования]]. При усилении апоптоза возникают [[аплазия|аплазии]] и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.<ref name="yarilin53"/>

=== Патология, связанная с ослаблением апоптоза ===

==== Вирусные заболевания ====
В норме инфицированные клетки погибают в результате активации рецептор-зависимого апоптоза, дабы предотвратить распространение вируса. Однако некоторые вирусы способны нарушать нормальную регуляцию механизма программируемой клеточной гибели, или даже активно предотвращать апоптоз. Вирусная блокада клеточной гибели может быть основана на синтезе IAP, гомологов белка Bcl-2, а также других ингибиторов апоптоза.<ref name=frolov71/>

[[Бакуловирусы]] насекомых блокируют апоптоз за счёт экспрессии IAP, блокирующих инициаторную и эффекторные каспазы. К тому же бакуловирусы экспрессируют белок [[p35]], который связывает и ингибирует активные каспазы. В результате жизнеспособность заражённой клетки поддерживается до образования достаточного количества вирусных частиц.<ref name=lewin634/>

Вирусы позвоночных способны блокировать апоптоз путём синтеза антиапоптотических белков семейства Bcl-2, например E1B19K и белок BHRF [[вирус Эпштейна — Барр|вируса Эпштейна — Барр]]. К тому же вирусы позвоночных часто функционируют, предотвращая апоптоз, запускаемый клетками иммунной системы. Например, [[вирус ветряной оспы]] продуцирует [[серпин]]ы, блокирующие гранзим B и каспазу-8. Тем самым, инфицированная клетка избегает воздействия со стороны цитотоксических лимфоцитов, а также избегает апоптоза. Другой пример: [[вирус герпеса]] продуцирует белок v-FLIP, который блокирует апоптоз, реализуемый с участием рецепторов клеточной гибели.<ref name=lewin634/>

==== Опухолевые заболевания ====
Вторую группу заболеваний, связанных с ослаблением апоптоза, составляют злокачественные опухоли. В качестве основной причины данной патологии рассматривают соматические мутации гена, кодирующего белок [[p53]]. Порядка 50 %<ref name=lewin634/> (70 %<ref name=yarilin52/>) трансформированных клеток экспрессируют мутантную форму p53. Механизм подавления программируемой клеточной гибели также может быть связан с повышенной экспрессией или мутацией гена [[Bcl-2]].<ref name=frolov70/> Например, установлен факт рекомбинации гена Bcl-2 при [[Лимфома Беркитта|лимфоме Беркитта]] и некоторых формах фолликулярных лимфом.<ref name=yarilin52/>

==== Аутоиммунные заболевания ====
Основным признаком [[аутоиммунные заболевания|аутоиммунной]] патологии является [[Иммунный ответ|иммунная реакция]] против собственных клеток и тканей организма, причиной чему может быть сбой в программе негативной селекции T-лимфоцитов. Нарушение T-клеточного апоптоза позволяет выжить аутореактивным клонам T-лимфоцитов. Вдобавок нарушается формирование полного состава апоптозных аутоантигенов (свойственных организму белков-участников апоптоза), к которым должна развиться [[Иммунологическая толерантность|толерантность]]. Как следствие, малые по интенсивности проапоптозные воздействия приводят к повышению уровня [[аутоантиген]]ов, участвующих в апоптозе, что в свою очередь влечёт за собой проявление клинических признаков аутоиммунной патологии. Примером могут служить аутоиммунные дерматиты, прогрессирующие при воздействии солнечных лучей или при снижении температуры окружающей среды.<ref name=frolov70/>

=== Патология, связанная с усилением апоптоза ===
Одной из групп заболеваний, связанных с усилением апоптоза, являются патологии системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели костномозговых клеток-предшественников посредством апоптоза. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к развитию [[Апластическая анемия|апластической анемии]]; анемии при дефиците железа, [[фолат]]ов, [[Витамин B12|витамина B12]]; [[Талассемия|талассемии]]; [[Тромбоцитопения|тромбоцитопении]]; [[лимфопения|лимфопении]]; [[нейтропения|нейтропении]]; [[панцитопения|панцитопении]]. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастелмана.<ref name="yarilin53"/>

Прогрессия некоторых инфекционных заболеваний может быть связана не только с подавлением, но и наоборот, с усилением апоптоза. Индукторами программируемой клеточной гибели при этом служат бактериальные [[Эндотоксин|эндо]]- и [[экзотоксин]]ы. Массовый апоптоз развивается при [[сепсис]]е. Гибель лимфоцитов путём апоптоза находится в положительной корреляции с быстрой прогрессией [[СПИД]]а.<ref name="yarilin53"/>

Отдельную группу патологии составляют заболевания нервной системы, обусловленные атрофией определённых участков нервной ткани в результате апоптоза. Примерами таких заболеваний могут служить [[боковой амиотрофический склероз]], [[болезнь Альцгеймера]], [[спинальная мышечная атрофия]] и др.<ref name="yarilin53"/>

Апоптоз является преобладающей формой гибели [[миоцит]]ов в ранний период развития [[инфаркт]]а.<ref name="yarilin53"/> На основе экспериментальных данных было выявлено, что программируемая гибель кардиомиоцитов может быть обусловлена [[Гипоксия|гипоксией]], [[Ишемия|ишемией]], перегрузкой клетки кальцием, [[воспаление]]м, [[токсин]]ами.<ref name="bash272"/> В процессе токсического (в том числе и алкогольного) [[гепатит]]а основная роль также отводится апоптозу.<ref name="yarilin53"/>

Ряд патологических процессов, обусловленных усилением апоптоза, индуцируется внешними апоптогенными факторами. Апоптоз прогрессирует под воздействием [[Ионизирующее излучение|ионизирующей радиации]]. При этом преимущественно гибнут лимфоидные клетки и развивается иммунная недостаточность. Аналогичный эффект дают многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, применяемые при лечении различных заболеваний.<ref name="yarilin53"/>

== Происхождение и эволюция апоптоза ==
Предположительно, апоптоз эволюционно возник у [[Прокариоты|прокариот]] и закрепился у одноклеточных [[Эукариоты|эукариот]], в качестве механизма противовирусной защиты популяций. В дальнейшем, с появлением многоклеточных организмов, механизм программируемой клеточной смерти совершенствовался и был приспособлен, наряду с защитой от патогенов, для реализации важных жизненных функций: [[Дифференцировка клеток|дифференцировки клеток]] и тканей при [[эмбриогенез]]е и [[Постэмбриональное развитие|постэмбриональном развитии]]; элиминирования клеток [[Иммунная система|иммунной системы]], невостребованных, состарившихся клеток либо клеток, подвергшихся воздействию мутагенных факторов.<ref name=samuilov/><ref name=humbio-evo/>

=== Апоптоз у прокариот ===
Предполагается, что механизмы программируемой клеточной смерти возникли ещё у прокариот, подтверждением чему служит целый ряд экспериментальных данных. В частности, выявлена роль апоптоза в противовирусной защите [[Бактерии|бактериальных]] популяций. К примеру, некоторые штаммы ''[[E. coli]]'' несут гены, вызывающие гибель клетки после внедрения [[фаг]]а T4. При этом вирусные белки активируют в заражённых клетках [[протеазы]], которые инактивируют и расщепляют бактериальный фактор [[Трансляция (биология)|трансляции]] (EF-Tu), что приводит к гибели заражённой бактерии<ref name="gordeeva"/><ref name=samuilov/>.

Прокариотическим аналогом апоптоза также считается гибель части бактерий в условиях стазиса — остановки роста бактериальной популяции (при исчерпании питательного субстрата или под влиянием стрессорных факторов). Например, голодающая популяция ''E. coli'' разделяется на две субпопуляции, одна из которых погибает и подвергается [[автолиз]]у. Выжившая популяция в итоге использует продукты автолиза в качестве питательного субстрата и продолжает расти. Механизм программируемой клеточной гибели в данном случае основан на формировании модулей зависимости. Модуль зависимости представляет собой неактивный комплекс из стабильного цитотоксического белка и его нестабильного супрессора. В условиях голода прекращается синтез обоих белков. В результате нестабильный супрессор разрушается, а цитотоксический белок вызывает гибель и автолиз.<ref name=samuilov/>

Имеются данные о функциональной роли программируемой клеточной смерти в процессах развития и морфогенеза прокариот. Так, в условиях гибели значительной части клеточной популяции протекает образование плодового тела и споруляция у ''[[Myxococcus xanthus]]''. Другим примером может служить процесс спорообразования у бациллы ''[[Bacillus subtilis]]'': материнская вегетативная клетка погибает и активно лизируется при высвобождении [[Споры бактерий|споры]].<ref name="gordeeva"/><ref name=samuilov/>

=== Апоптоз у одноклеточных эукариот ===
Примеры программируемой клеточной гибели описаны и для представителей одноклеточных эукариот, принадлежащих к различным [[таксон]]ам. Причём во многих исследованиях установлен факт участия цистеиновых [[Протеаза|протеаз]] и [[Митохондрия|митохондрий]] в гибели клеток, что может указывать на очень древнее происхождение и относительную консервативность механизмов апоптоза. Основными маркерами апоптоза у одноклеточных эукариот, как и у большинства эукариот вообще, являются: фрагментация [[ДНК]] и последующий распад клетки на отдельные апоптозные тельца.<ref name="gordeeva"/>

Предполагается, что отдельные механизмы и компоненты апоптоза возникли постепенно в процессе [[Эволюция|эволюции]]. Одними из самых ранних эволюционных приобретений считаются [[ингибиторы]] апоптоза, которые встречаются практически у всех эукариот. Вероятно, ингибиторы имеют [[Вирусы|вирусное]] происхождение, а их изначальная функция сводилась к предотвращению апоптоза и продлению жизни инфицированной клетки. Ещё одним общим для подавляющего большинства эукариот{{ref+|Исключением может служить лишённое митохондрий простейшее ''[[Trichomonas vaginalis]]''.<ref name="gordeeva"/>|~}} эволюционным приобретением является митохондриальный путь активации апоптоза, в котором участвуют высвобождаемые из межмембранного пространства митохондрий [[цитохром c|цитохром ''c'']] и [[AIF]] (или их гомологи).<ref name="gordeeva"/>

Подобные [[Каспазы|каспазам]] белки впервые появились у [[мезокариоты|мезокариотических]] водорослей — [[Динофлагелляты|динофлагеллят]]. Причём инициаторные каспазы возникли, предположительно, раньше, чем эффекторные.{{ref+|Эффекторные каспазы появляются только у примитивных многоклеточных — [[Кишечнополостные|кишечнополостных]].<ref name="gordeeva"/>|~}} [[Рецепторы смерти]], вероятно, впервые возникли у относительно высокоорганизованных простейших — [[Дрожжи|дрожжей]] и [[Инфузории|инфузорий]]. Белки, способные взаимодействовать с белками семейства [[Bcl-2]], вероятно, появились в процессе [[филогенез]]а у [[Гетеротрофные организмы|гетеротрофных]] [[Жгутиконосцы|жгутиконосцев]], хотя идентифицированы они только у дрожжей.<ref name="gordeeva"/>

Одной из основных функций апоптоза у одноклеточных эукариот является уничтожение мутантных или инфицированных клеток. Механизмы программируемой клеточной гибели могут быть сопряжены с процессами дифференцировки. Примерами чему служат избирательная гибель ядра у [[конъюгация у инфузорий|конъюгирующих]] инфузорий или массовая гибель эпимастигот с появлением трипомастигот в процессе жизненного цикла паразитического жгутиконосца ''[[Trypanosoma cruzi]]''.<ref name=samuilov/> Апоптоз также интегрирован в процессы морфогенеза при образовании плодовых тел у [[Миксобактерии|миксобактерий]] и [[Слизевики|слизевиков]]. В дрожжевых популяциях стареющие и повреждённые клетки погибают путём апоптоза в условиях недостатка питательного субстрата с целью обеспечения питания молодых и здоровых особей.<ref name="gordeeva"/>

=== Апоптоз у многоклеточных эукариот ===
Принципиально апоптоз у многоклеточных эукариот сходен с программируемой клеточной гибелью у одноклеточных эукариот. На протяжении всего эволюционного процесса прослеживается общность основных функций апоптоза, сводящихся к удалению дефектных клеток и участию в процессах дифференцировки и морфогенеза. В различных литературных и электронных источниках постулируется эволюционная консервативность генетического механизма апоптоза.<ref name="gordeeva"/><ref name="vanushin5"/><ref name="bash50"/> В частности, подобные выводы делаются на основании выявленной генетической и функциональной гомологии процессов апоптоза у нематод ''Caenorhabditis elegans'' и млекопитающих,<ref name="gordeeva"/> или же у растений и животных.<ref name="vanushin5"/>

Апоптоз можно рассматривать как небольшое видоизменение митоза, как эволюционную надстройку над делением. Внешне апоптоз также напоминает процесс деления, только в отличие от последнего он заканчивается не образованием двух полноценных дочерних клеток, а несколько большим количеством апоптозных микротелец, также несущих в себе генетический материал и удобных для фагоцитирования. При таком подходе к апоптозу становится понятным тот факт, что широкий набор генетических маркеров пролиферации являются и маркерами апоптозной гибели<ref>Шилов В. Н. (2006) Молекулярные механизмы структурного гомеостаза. Москва, издательство "Интерсигнал". 286 с., с. 156.</ref>.

==== Апоптоз у ''Caenorhabditis elegans'' ====
[[Файл:Apoptosis C. elegans.svg|750px|thumb|справа|Апоптоз в развивающемся организме ''[[Caenorhabditis elegans|С. elegans]]''<ref name="lewin630"/>]]
Нематода ''[[Caenorhabditis elegans|C. elegans]]'' была одним из первых [[Модельные организмы|модельных организмов]], на примере которого изучался процесс апоптоза. В процессе развития ''C. elegans'' путём апоптоза погибает 131 из 1090 соматических клеток взрослого организма нематоды. Механизм программируемой клеточной гибели нематод напоминает митохондриальный путь апоптоза позвоночных, но в то же время имеет и существенные отличия.<ref name=lewin629/>

В реализации программированной клеточной гибели по пути апоптоза у нематоды участвует одна каспаза, являющаяся продуктом гена ced-3 (англ. C. elegans death gene, CED-3). Каспаза CED-3 содержит CARD-домен. Активация каспазы CED-3 осуществляется при взаимодействии её CARD-домена с CARD-доменом адаптерной молекулы CED-4. Адаптерная молекула CED-4 по структуре гомологична APAF-1 и аналогичным образом олигомеризуется перед активацией каспазы CED-3. В свою очередь, каспаза CED-3 содержит CARD-домен и активируется за счёт димеризации, также как каспаза-9 у позвоночных.<ref name=lewin629/>

Регуляция апоптоза у нематоды обеспечивается за счёт белков CED-9 и EGL-1. CED-9 является гомологом антиапоптотического белка Bcl-2 позвоночных, но функционально отличается от него. CED-9, вероятно, блокирует адаптерный белок CED-4 за счёт прямого связывания. Связывание CED-9 и CED-4 нарушается белком BH3-семейства — EGL-1 (egg laying deficient). В результате высвобождения адаптерного белка CED-4 активируется каспаза CED-3, что в итоге приводит к клеточной гибели.<ref name="lewin630"/>

==== Апоптоз у ''Drosophila melanogaster'' ====
[[Файл:Apoptosis Drosophila.svg|260px|thumb|справа|Апоптоз у ''Drosophila''<ref name=lewin631/>]]
Как и у нематод, апоптоз у насекомых схож с митохондриальным путём этого процесса у позвоночных, но в то же время характеризуется существенными различиями. У ''Drosophila melanogaster'' апоптоз наступает в процессе развития (под действием гормона [[экдизон]]а) или при клеточном стрессе (например, при повреждении ДНК).<ref name="lewin630"/>

Апоптоз у насекомых протекает с участием двух эффекторных каспаз: DRICE и DCP-1. Активацию эффекторных каспаз обеспечивает инициаторная каспаза DRONC в комплексе с белком ARK (англ. APAF-1 related killer), который представляет собой гомолог APAF-1. Однако пути активации и функциональная активность белка ARK остаются пока малоизученными.<ref name="lewin630"/>

Важным фактором, обеспечивающим регуляцию и протекание апоптоза у ''Drosophila melanogaster'' является белковый ингибитор апоптоза IAP, и в особенности, DIAP 1. Ингибиторы апоптоза блокируют инициаторную каспазу DRONC и эффекторные каспазы DRICE и DCP-1, предотвращая гибель клетки. В связи с этим для запуска апоптоза у ''Drosophila'' экспрессируются один или несколько белков, являющихся антагонистами IAP: Reaper, Hid, Grim, Sickle. Эти белки блокируют действие IAP, вследствие чего высвобождаются инициаторные и эффекторные каспазы, участвующие в апоптозе.<ref name="lewin630"/>

==== Апоптоз у растений ====
Программируемая клеточная смерть (ПКС) растений имеет морфологические и биохимические сходства с апоптозом животных. Однако особенности строения и функционирования растительной клетки обуславливают и ряд отличий. Например, наличие клеточной стенки препятствует фагоцитозу, поэтому в растительных клетках продукты апоптоза ликвидируются за счёт [[Аутофагия|аутофагии]] и [[автолиз]]а. А имеющиеся в клетках растений вакуоли при этом используются в качестве [[Гидролиз|гидролитических]] отсеков.<ref name=borras1/>

Программируемая клеточная смерть играет ключевую роль во многих вегетативных и репродуктивных фазах развития растений, включая старение листьев, [[ксилогенез]], отмирание [[Лепесток|лепестков]] после оплодотворения, постэмбриональный распад алейроновых слоёв, развитие [[Корневой чехлик|корневого чехлика]], соматический и зиготический эмбриогенез, [[определение пола]]. ПКС в растениях может развиваться в ответ на биотические и абиотические раздражители. Авирулентные инфекции, как правило, характеризуются локальной гибелью клеток, известной как [[гиперчувствительный ответ]], приводящий к образованию некротических поражений вокруг инфицированных областей. В ответ на абиотический стресс также может происходить активация ПКС. Наилучшим примером служит образование [[Аэренхима|аэренхимы]] в условиях низкой концентрации кислорода, при которой кортикальные клетки корня подвергаются индуцированной гибели и тем самым формируют крупные воздушные резервуары, обеспечивая поступление воздуха из верхней части растения. ПКС у растений также может происходить при воздействии высоких температур.<ref name=borras1-2/>

{{начало скрытого блока|Заголовок=Сравнение программируемой клеточной смерти у животных и растений<ref name=borras3/>|Рамка = |Фон_заголовка =}}
{| align="center" class="standard"
 !style="width:50%"| Животные
 !style="width:50%"| Растения
 |-
 | ДНК фрагментируется на участки длиной примерно 180 пар оснований.
 | Длина фрагментов ДНК варьирует от 140 до 50 000 пар нуклеотидов. Фрагментация ДНК не наблюдается в трахеидах, древесинных и лубяных волокнах.
 |-
 | Ca<sup>2+</sup>-зависимые эндонуклеазы участвуют во фрагментации ДНК. Почти во всех случаях (за исключением одного случая у ''C. elegans'') нуклеазы является продуктом самой погибающей клетки.
 | Нуклеазы встречаются в некоторых погибающих клетках растений, но пока не получены прямые доказательства их участия в программируемой клеточной смерти. Растительные нуклеазы могут быть Ca<sup>2+</sup> или Zn<sup>2+</sup>-зависимые. Некоторые нуклеазы активируются как Ca<sup>2+</sup>, так и Zn<sup>2+</sup>. Нуклеазы могут синтезироваться самой погибающей клеткой или транспортироваться из соседних.
 |-
 | В процессе апоптоза происходит накопление фосфатидилсерина на внешней стороне клеточной мембраны. Наличие фосфатидилсерина может быть обнаружено за счёт связывания аннексина V.
 | Наличие фосфатидилсерина (за счёт связывания аннексина V) пока обнаружено только в протопласте табака, подвергнутого абиотическому стрессу.
 |-
 | Конденсация, усадка и фрагментация цитоплазмы всегда заметны.
 | У растений отмечается конденсация и усадка цитоплазмы, но без фрагментации.
 |-
 | Клетки сжимаются, сокращаются в размерах.
 | Клетки большинства типов тканей сжимаются, «усыхают» в процессе гибели. Исключение составляют трахеиды, древесинные и лубяные волокна.
 |-
 | Процесс апоптоза представляет собой комплекс хорошо организованных и отлаженных механизмов с участием эффекторов, адаптеров, регуляторов и сигналов.
 | Механизм программируемой клеточной гибели пока остаётся недостаточно исследованным. Выявлены эффекторы, сигнальные и некоторые регуляторные молекулы. Не известны адаптеры.
 |-
 | Экспрессированные и активированные эффекторные каспазы (цистеиновые протеазы) и гранзимы избирательно расщепляют целевые белки в области аспартатных остатков.
 | Экспрессия цистеиновых протеаз наблюдается в некоторых случаях, но не исключительно в процессе клеточной гибели. Субстраты для некоторых цистеиновых протеаз не определены. Специфика каспаз также не известна. Гомология каспазам животных очень низкая.
 |-
 | Погибающие клетки захватываются и элиминируются путём фагоцитоза соседними клетками или макрофагами.
 | После гибели растительной клетки сохраняется её клеточная стенка. Трахеиды, древесинные и лубяные волокна вообще начинают функционировать только после отмирания клеточного содержимого. Цитоплазма гибнущей клетки почти всегда элиминируется путём аутофагии в вакуолях, и, вероятно, в лизосомах.
 |-
 | Антиапоптозный белок Bcl-xL подавляет апоптоз, по крайней мере, в некоторых клетках.
 | Bcl-xL не подавляет апоптоз, связанный с гиперчувствительным ответом.
 |-
 | Активные формы кислорода, такие как O<sub>2</sub> и H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>, могут выступать в качестве сигнальных молекул, активирующих апоптоз.
 | O<sub>2</sub> и H<sub>2</sub>O<sub>2</sub> вовлечены в процесс клеточной гибели, особенно при гиперчувствительном ответе на биотический или абиотический стресс. Однако окончательных доказательств их участия в процессе гибели пока нет.
 |-
 | Увеличение концентрации Ca<sup>2+</sup> в цитозоле может запустить апоптоз путём активирации эндонуклеаз и каспаз.
 | Увеличение концентрации Ca<sup>2+</sup> в цитозоле может запустить ПКС путём активирации эндонуклеаз. Данные об Ca<sup>2+</sup>-зависимой активации протеинкиназ не получены.
 |-
 | Достоверно установлена роль митохондрий в процессе апоптоза.
 | Роль (если таковая имеется) митохондрий в ПКС является обоснованной. Существуют один или два доклада о причастности митохондрий к ПКС.
 |-
 | Клеточная мембрана подвергается блеббингу (пузырению).
 | Нет данных о блеббинге (пузырении) клеточной мембраны.
 |-
 | Сохраняется обычный уровень фосфорилирования/дефосфорилирования белков.
 | Фосфорилирование/дефосфорилирование белков зафиксировано только в клетках подвергнутых гипоксии и вовлечённых в гиперчувстительный ответ, а также в алейроновых клетках.
 |-
 | Исключение факторов роста способствует гибели клеток.
 | Существуют противоречивые данные о влиянии отсутствия факторов роста на гибель клеток.
 |-
 | Наблюдается конденсация хроматина в процессе апоптоза.
 | Конденсация хроматина при ПКС наблюдается не во всех типах клеток.
 |-
 | Расщепление и фрагментация ДНК наблюдается в опытах с применением ДНК-электрофореза с окрашиванием TUNEL-методом. Расщепление ДНК происходит в линкерных участках между нуклеосомами, и приводит к образованию олигонуклеосомных фрагментов.
 | Не во всех типах клеток расщепление и фрагментация ДНК наблюдается в опытах с применением ДНК-электрофореза с окрашиванием TUNEL-методом.
 |-
 | Типичные апоптозные тельца содержат часть цитоплазмы клетки и фрагменты ДНК.
 | Нет данных о формировании апоптозных тел.
 |-
 | Стрессовые белки не синтезируются в процессе клеточной гибели.
 | Стрессовые белки, такие как гидроксипролин, глицин, арабиногалактан, часто синтезируются и становятся неотъемлемыми компонентами клеточной стенки в некоторых типах погибающих клеток.
 |-
 |}
{{конец скрытого блока}}

== Другие формы гибели клетки ==
В современной классификации программируемой клеточной смерти различают как минимум четыре основные формы программируемой клеточной смерти (ПКС):
* апоптоз — «ПКС I типа»
* [[аутофагия]] — «ПКС II типа»
* [[некроз]] — «ПКС III типа» (может использоваться синоним «онкоз»).
* [[аноикис]] — «ПКС IV типа» — смерть клетки, вызванная отделением её от окружающего [[внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]]<ref>{{cite pmid|11544023}}</ref>.
* [[некроптоз]] — один из видов программируемого некроза<ref>{{cite pmid|24452471}}</ref>.
* [[пироптоз]] — другой вид программируемого некроза.
* [[ферроптоз]] — тип [[Программируемая клеточная гибель|программируемой]] [[Окисление|окислительной]] [[Некроз|некротической]] гибели [[Клетка (биология)|клетки]], характерной особенностью которого является железо-зависимое перекисное окисление [[липид]]ов.

В качестве отдельных форм гибели клетки также рассматриваются [[митотическая катастрофа]], [[сенессенс]] (клеточное старение), [[параптоз]].<ref name="ccr"/><ref name=manskikh909/>

== См. также ==
* [[Антителозависимое усиление инфекции]]
* [[PDCD5]]

== Примечания ==
'''Комментарии'''
{{примечания|group=~}}

'''Источники'''
{{Примечания|2|refs=
{{sfn|Alberts B. at al.|2008|p=1122|name=mboc1122}}
{{sfn|Banfalvi|2009|p=203|name=banfalvi203}}
{{sfn|Banfalvi|2009|p=204|name=banfalvi204}}
{{sfn|Banfalvi|2009|p=205|name=banfalvi205}}
{{sfn|Banfalvi|2009|p=206|name=banfalvi206}}
{{sfn|Banfalvi|2009|p=207|name=banfalvi207}}
{{sfn|Borrás et al.|2006|p=1|name=borras1}}
{{sfn|Borrás et al.|2006|p=1—2|name=borras1-2}}
{{sfn|Borrás et al.|2006|p=3|name=borras3}}
{{sfn|Chen, Lai (eds.)|2009|p=27|name=chen,lai27}}
{{sfn|Lockshin, Zakeri (eds.)|2004|p=12|name=lockshin,zakeri12}}
{{sfn|Vaux|2002|p=349|name=vaux349}}
{{sfn|Анисимов|2008|с=254|name= anisimov254}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=12|name=bash12}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=13|name=bash13}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=15|name=bash15}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=38|name=bash38}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=41|name=bash41}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=42|name=bash42}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=46|name=bash46}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=50|name=bash50}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=54|name=bash54}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=55|name=bash55}}
{{sfn|Барышников, Шишкин|2002|с=272|name=bash272}}
{{sfn|Ванюшин|2001|с=5|name=vanushin5}}
{{sfn|Гордеева и др.|2004|с=1301—1313|name=gordeeva}}
{{sfn|Кузнецов, Мушкамбаров|2007|с=83|name=kuznetsov83}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=613|name=lewin613}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=619|name=lewin619}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=620|name=lewin620}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=621|name=lewin621}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=623|name=lewin623}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=624|name=lewin624}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=626|name=lewin626}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=629|name=lewin629}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=630|name=lewin630}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=631|name=lewin631}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=633|name=lewin633}}
{{sfn|Льюин и др.|2011|с=634|name=lewin634}}
{{sfn|Манских|2007|с=909|name=manskikh909}}
{{sfn|Фролов и др.|1999|с=70|name=frolov70}}
{{sfn|Фролов и др.|1999|с=71|name=frolov71}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=46|name=yarilin46}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=47|name=yarilin47}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=48|name=yarilin48}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=50|name=yarilin50}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=51|name=yarilin51}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=52|name=yarilin52}}
{{sfn|Ярилин|2003|с=53|name=yarilin53}}

<ref name="serbin">{{статья|автор=Сербин М. Е., Щербак Е. В.|ссылка=http://tele-conf.ru/morfologicheskie-i-geneticheskie-osnovyi-zhizni/apoptoz-i-ego-molekulyarnyie-effektoryi.html|заглавие=Апоптоз и его молекулярные эффекторы|издание=Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии|язык=ru|год=2004|выпуск=1|ответственный=под редакцией проф., д. м. н. Н. Н. Ильинских|издательство=Сибирский государственный медицинский университет|тип=Сборник|место=Томск|access-date=2024-08-15|url-status=live|archive-date=2014-04-02|archive-url=https://web.archive.org/web/20140402082010/http://tele-conf.ru/morfologicheskie-i-geneticheskie-osnovyi-zhizni/apoptoz-i-ego-molekulyarnyie-effektoryi.html}}
()</ref>

<ref name="mja">{{Cite web|author=Michael G E O'Rourke and Kay A O Ellem|author-link=|date=2000|url=http://www.mja.com.au/public/issues/173_11_041200/orourke/orourke.html|title=John Kerr and apoptosis|format=|work=|publisher=Medical Journal of Australia|access-date=|lang=en|description=|archive-url=https://www.webcitation.org/619QVizs4?url=http://www.mja.com.au/public/issues/173_11_041200/orourke/orourke.html|archive-date=2011-08-23}}</ref>

<ref name="bjc">{{Cite web |author= J. F. R. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie|date=1972|url= https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2008650/pdf/brjcancer00355-0003.pdf |title= Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics |format=  |work=  |publisher= British Journal of Cancer |access-date=  |lang= en |description=  |archive-date= 2020-11-01 |archive-url= https://web.archive.org/web/20201101000242/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2008650/pdf/brjcancer00355-0003.pdf |url-status= live }}</ref>

<ref name="nobelprize">{{Cite web|author=H. Robert Horvitz|author-link=|date=2002-12-08|url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/horvitz-lecture.pdf|title=Worms, life and death. Nobel lecture|format=|work=|publisher=[http://nobelprize.org nobelprize.org]|access-date=|lang=en|description=|archive-url=https://www.webcitation.org/619QX7Qzt?url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/horvitz-lecture.pdf|archive-date=2011-08-23}}</ref>

<ref name=humbio-phase>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00029da8.htm|title=Апоптоз: введение|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QYhIKp?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00029da8.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/cytology/002df77c.htm|title=Передача сигнала включения апоптоза|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QZcmVU?url=http://humbio.ru/humbio/cytology/002df77c.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=samuilov>{{Cite web|author=Самуилов В. Д., Олескин А. В., Лагунова Е. М.|author-link=|date=2001-06-06|url=http://1.cellimm.bio.msu.ru/edocs/samuilov-2.html|title=Программируемая клеточная смерть|format=|work=|publisher=Кафедра физиологии микроорганизмов биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова|access-date=|lang=|description=|deadlink=unknown-host|archive-url=https://web.archive.org/web/20021226184024/http://1.cellimm.bio.msu.ru/edocs/samuilov-2.html|archive-date=2002-12-26}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-2>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0000ebe7.htm|title=Прокаспаза 8 (FLICE/MACH/Mch5): активация|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QaXtXk?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0000ebe7.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-3>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00040b6c.htm|title=Модель активации каспаз митохондриями|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QbTIWB?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00040b6c.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-4>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/000427ce.htm|title=PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QcQKMp?url=http://humbio.ru/humbio/apon/000427ce.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-5>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/car_g/000842b5.htm|title=AIF: фактор, индуцирующий апоптоз по независимому от каспаз пути|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QdMrnY?url=http://humbio.ru/humbio/car_g/000842b5.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-6>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/000079c2.htm|title=Апоптоз с участием рецепторного и митохондриального механизмов|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QeGUeu?url=http://humbio.ru/humbio/apon/000079c2.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-7>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00007ebd.htm|title=Апоптоз с участием эндоплазматического ретикулума|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QfAzsH?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00007ebd.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-8>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00008a7a.htm|title=Апоптоз, вызванный нарушением адгезии клеток|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qg5S5i?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00008a7a.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-sig-phase-9>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00008cec.htm|title=Апоптоз, вызванный цитотоксическими лимфоцитами|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qh06Wo?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00008cec.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-eff-phase-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00031fbc.htm|title=Предполагаемые функции и структура каспаз|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QhvhDM?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00031fbc.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name="ccr">{{Cite web|author=Linda E. Bröker, Frank A. E. Kruyt and Giuseppe Giaccone|author-link=|date=2005-05-02|url=http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/9/3155.full.pdf|title=Cell Death Independent of Caspases: A Review|format=|work=|publisher=American Association for Cancer Research|access-date=|lang=en|description=|archive-url=https://www.webcitation.org/65BNIfFLZ?url=http://clincancerres.aacrjournals.org/content/11/9/3155.full.pdf|archive-date=2012-02-03}}</ref>

<ref name=humbio-eff-phase-3>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/cell_sign3/0002bc6c.htm|title=Кальпаин|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QitmZG?url=http://humbio.ru/humbio/cell_sign3/0002bc6c.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-deg-phase-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001e560.htm|title=Апоптоз: фаза экзекуции внеядерная: введение|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qjnxct?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001e560.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-deg-phase-2>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001b841.htm|title=Апоптоз: фаза экзекуции: фаза высвобождения: блеббинг: введение|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qkiw59?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001b841.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-deg-phase-3>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001a2ed.htm|title=Апоптоз: фаза экзекуции: фаза блеббинга: ATP|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qlcs5C?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0001a2ed.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-deg-phase-4>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00018e04.htm|title=Апоптоз: фаза экзекуции: фаза конденсации: введение|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QmYLyP?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00018e04.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-bcl-2-2>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0005a92f.htm|title=Bcl-2 семейство: введение|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QoRkbD?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0005a92f.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-bcl-2-3>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0005bdaf.htm|title=Bcl-2 белки: подобие каналообразующим белкам|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QpN8n5?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0005bdaf.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-bcl-2-4>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0004ff7b.htm|title=Bcl-2 семейство: возможные механизмы действия|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QqHb0p?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0004ff7b.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-iap-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0004cf58.htm|title=FADD (Mort1) и индукция апоптоза через CD95 белок|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QrBhuB?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0004cf58.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-dcr-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00035f07.htm|title=DR3 и DR5 рецепторы: модуляция передачи сигнала Apo2L ложными рецептор|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Qs5Xe8?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00035f07.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-dcr-2>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00021a2d.htm|title=DcR1 (TRID, TRAIL-R3, LIT) рецептор белок|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SqrAHg?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00021a2d.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-dcr-3>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/00021f41.htm|title=DcR2 (TRAIL-R4 или TRUNDD) рецептор белок|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SrvAUI?url=http://humbio.ru/humbio/apon/00021f41.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name="humbio-p53-1">{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/car_g/00089160.htm|title=p53: функционирование|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SspA6e?url=http://humbio.ru/humbio/car_g/00089160.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-p53-2>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/cytology/002abe3c.htm|title=p53 белок: Участие в апоптозе|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619Sthsgk?url=http://humbio.ru/humbio/cytology/002abe3c.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-aging-1>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/00003c04.htm|title=Апоптоз и старение: общие сведения|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SucLAE?url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/00003c04.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name="humbio-aging-2">{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/000051ce.htm|title=Апоптоз: возрастные изменения в неделящихся клетках|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SvWwDe?url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/000051ce.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name="humbio-aging-3">{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/000065a3.htm|title=Апоптоз: возрастные изменения в слабо пролиферирующих тканях|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619SwRUfu?url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/000065a3.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-aging-4>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apop_star/0000a595.htm|title=Апоптоз: возрастные изменения в быстроделящихся клетках|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-10-16|archive-url=https://web.archive.org/web/20111016082837/http://humbio.ru/humbio/apop_star/0000a595.htm|url-status=live}}</ref>

<ref name=humbio-evo>{{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://humbio.ru/humbio/apon/0000bd15.htm|title=Апоптоз в эволюционном плане|format=|work=|publisher=Сайт [http://humbio.ru humbio.ru]|access-date=|lang=|description=|archive-date=2011-08-23|archive-url=https://www.webcitation.org/619QXdeU6?url=http://humbio.ru/humbio/apon/0000bd15.htm|url-status=live}}</ref>

}}

== Литература ==
* {{Книга|автор = Alberts B. at al. |часть = |заглавие = Molecular biology of the cell |оригинал = |ссылка = |ответственный = |издание = 5th edition |место = |издательство = Garland science |год = 2008 |том = |страницы = |allpages = 1601 |серия = |isbn = 978-0-8153-4105 |тираж = | ref = Alberts B. at al.}}
* {{Книга|автор = Banfalvi G. |часть = |заглавие = Apoptotic chromatin changes|оригинал = |ссылка =https://archive.org/details/apoptoticchromat0000banf|ответственный = |издание = |место = |издательство = Springer science + Business media B. V.|год = 2009|том = |страницы = |allpages = 412|серия = |isbn = 978-1-4020-9560-3 |тираж = | ref = Banfalvi }}
* {{статья|автор=Borrás O. et al.|заглавие=Programmed cell death in plants and animals|оригинал=|ссылка=http://elfosscientiae.cigb.edu.cu/PDFs/BA/2006/23/1/BA002301RV001-010.pdf|автор издания=|издание=Biotecnología Aplicada|тип=|место=|издательство=|год=2006|выпуск=|volume=23|number=1|pages=1—10|isbn=|issn=|doi=|pmid=|язык=en|ref=Borrás et al.|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20120314132513/http://elfosscientiae.cigb.edu.cu/PDFs/BA/2006/23/1/BA002301RV001-010.pdf|archive-date=2012-03-14}}
* {{Книга|автор=Chen G. G., Lai P. B. S. (eds.).|заглавие=Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer|издательство=Springer|год=2009|allpages=384|isbn=978-1-4020-9596-2|ref=Chen, Lai (eds.)}}
* {{Книга|автор=Lockshin R. A., Zakeri Z. (eds.).|заглавие=When cells die II: A comprehensive evaluation of apoptosis and programmed cell death|ссылка =https://archive.org/details/whencellsdieiico0000unse|язык=en|издательство = John Wiley & Sons |год = 2004||allpages=572|isbn = 978-0-471-21947-7|ref=Lockshin, Zakeri (eds.)}}
* {{статья|автор=Vaux D. L.|заглавие=Apoptosis Timeline|ссылка=http://www.nature.com/cdd/journal/v9/n4/full/4400990a.html|издание=Cell Death and Differentiation|год=2002|volume=9|number=4|pages=349—354|issn=1350-9047|doi=10.1038/sj/cdd/4400990|язык=en|ref=Vaux}}
----
* {{Книга |автор = Анисимов В. Н.|заглавие=Молекулярные и физиологические механизмы старения|ссылка=http://www.scienceagainstaging.org/Books/Anisimov_1-2008.pdf|издание=2-е, переработанное и дополненное|место = СПб. |издательство = [[Наука (издательство)|Наука]] |год = 2008 |том = 1|страниц = 481|isbn = 978-5-02-026356-7|ref = Анисимов |access-date = 2011-07-24 |archive-date = 2011-11-08 |archive-url = https://web.archive.org/web/20111108165055/http://www.scienceagainstaging.org/Books/Anisimov_1-2008.pdf |url-status = dead }}
* {{Книга|автор = Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. |часть = |заглавие = Иммунологические проблемы апоптоза |оригинал = |ссылка = |ответственный = |издание = |место = М.|издательство = Эдиториал УРСС |год = 2002 |том = |страницы = |страниц = 320 |серия = |isbn = 5-8360-0328-9 |тираж = 1000 | ref = Барышников, Шишкин}}
* {{статья|автор=[[Богадельников, Игорь Владимирович|Богадельников И. В.]], Вяльцева Ю. В.|заглавие=Поле битвы — апоптоз|оригинал=|ссылка=https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23589563|автор издания=|издание=Перинатология и педиатрия|тип=|место=|издательство=|год=2009|выпуск=|том=|номер=3 (39)|страницы=159/2|язык=ru|ref=Богадельников, Вяльцева}}
* {{статья|автор=Ванюшин Б. Ф.|заглавие=Апоптоз у растений|ссылка=http://www.inbi.ras.ru/ubkh/41/vanyushin.pdf|издание=Успехи биологической химии|издательство=Институт физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского, Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва|год=2001|том=41|страницы=3—38|язык=ru|ref=Ванюшин|access-date=2024-08-15|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20111108171414/http://www.inbi.ras.ru/ubkh/41/vanyushin.pdf|archive-date=2011-11-08}}
* {{статья|автор=Гордеева А. В., Лабас Ю. А., Звягильская Р. А.|заглавие=Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция|оригинал=|ссылка=http://macroevolution.narod.ru/labas_apoptos.pdf|издание=Биохимия|год=2004|выпуск=10|том=69|страницы=1301—1313|язык=ru|ref=Гордеева и др.|access-date=2024-08-15|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20110813225422/http://macroevolution.narod.ru/labas_apoptos.pdf|archive-date=2011-08-13}}
* {{Книга|автор = С. Л. Кузнецов, [[Н. Н. Мушкамбаров|Мушкамбаров Н. Н.]] |часть = |заглавие = Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для медицинских вузов |оригинал = |ссылка = |ответственный = |издание = |место = М.|издательство = ООО «Медицинское информационное агентство» |год = 2007 |том = |страницы = |страниц = 600 |серия = |isbn = 5-89481-238-0 |тираж = | ref = Кузнецов, Мушкамбаров}}
* {{Книга|автор = Льюин Б. и др. |часть = |заглавие = Клетки |оригинал = |ссылка = |ответственный = |издание = |место = М. |издательство = БИНОМ. Лаборатория знаний |год = 2011 |том = |страницы = |страниц = 951 |серия = Лучший зарубежный учебник |isbn = 978-5-94774-794-2 |тираж = | ref = Льюин и др.}}
* {{статья| автор = Манских В. Н. | заглавие= Пути гибели клетки и их биологическое значение |оригинал= |ссылка= http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_11/manskikh.pdf |автор издания= |издание= Цитология |тип= |место= |издательство= |год= 2007 |выпуск= |том= 49|номер= 11 |страницы= 909—915 |isbn= |issn= |doi= |pmid= |язык=ru|ref = Манских|access-date=2024-08-15|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20181222153522/http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_11/manskikh.pdf|archive-date=2018-12-22}}
* {{Книга|автор = Фролов В. А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А. |часть = |заглавие = Патологическая физиология |оригинал = |ссылка = |ответственный = |издание = |место = М.|издательство = ОАО «Издательство «Экономика» |год = 1999 |том = |страницы = |страниц = 616 |серия = |isbn = 5-282-01971- X |тираж = | ref = Фролов и др.}}
* {{статья| автор= Ярилин А. А.|заглавие= Апоптоз и его роль в целостном организме|издание=Глаукома|год=2003|выпуск=2|страницы=46—54|язык=ru|ref=Ярилин}}
* ''Сибиряк С. В., Капулер О. М., Курчатова Н. Н. и др.'' [https://cyberleninka.ru/article/n/apoptoz-i-immunnaya-sistema Апоптоз и иммунная система] // Медицинский вестник Башкортостана. — 2006. — Т. 1. — № 1. — [https://elibrary.ru/item.asp?id=15171160 С. 127-133].

== Ссылки ==
{{Навигация}}

=== Иллюстрации ===
* {{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords&searchstring=apoptosis&oldsearchstring=&refine=0&sort_results=&per_page=96&page=&previews=1&media_type=images&matchtype=fuzzy&license=M&license=F&people=yes&people=no&orientation=all&closed=search_motion_filters&shot_audio=yes&shot_audio=no&shot_aspect_ratio=all&shot_speed=all&shot_type=all&channel=all|title=Тематическая выборка иллюстраций в базе Science Photo Library|format=|work=|publisher=www.sciencephoto.com|access-date=|lang=en|description=|archive-url=https://www.webcitation.org/69fq7EaWH?url=http://www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords|archive-date=2012-08-04}}

=== Анимация ===
* {{Cite web |author= Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. |author-link= |date=2009-08-26|url= https://www.youtube.com/watch?v=DR80Huxp4y8 |title= Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео) |format= |work= |publisher= |access-date= |lang= en |description= }}
* {{Cite web |author= Институт медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл. |author-link= |date=2009-08-26|url= https://www.youtube.com/watch?v=xweDNKhbYqY |title= Fas-опосредованный апоптоз (анимированное видео) с русскими субтитрами |format= |work= |publisher= |access-date= |lang= ru |description= }}

=== Видео ===
* {{Cite web|author=|author-link=|date=|url=http://www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords&searchstring=apoptosis&oldsearchstring=&refine=0&sort_results=&per_page=96&page=&previews=1&media_type=clips&matchtype=fuzzy&license=M&license=F&people=yes&people=no&closed=search_image_filters&orientation=all&shot_audio=yes&shot_audio=no&shot_aspect_ratio=all&shot_speed=all&shot_type=all&channel=all|title=Тематическая выборка видеороликов в базе Science Photo Library|format=|work=|publisher=www.sciencephoto.com|access-date=|lang=en|description=Для просмотра необходим [[QuickTime]] Player|archive-url=https://www.webcitation.org/69fq9TqSS?url=http://www.sciencephoto.com/search?subtype=keywords|archive-date=2012-08-04}}
* {{Cite web |author= Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. |author-link= |date= 2001 |url= https://www.youtube.com/watch?v=gYWUTBM8tTo |title= Апоптоз (видео № 1) |format= |work= Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM)|publisher= Garland Science|access-date= |lang= en |description= }}
* {{Cite web |author= Джошуа Гольдштейн и Дуглас Грин. |author-link= |date= 2001 |url= https://www.youtube.com/watch?v=xdLPpdoU2Nc |title= Апоптоз (видео № 2) |format= |work= Molecular Biology of the Cell, 5th Edition (Media DVD-ROM)|publisher= Garland Science|access-date= |lang= en |description= }}

{{Внешние ссылки}}
{{Типы клеточной гибели}}{{Клеточный цикл}}
{{Патология}}

[[Категория:Радиобиология]]
[[Категория:Цитология]]
[[Категория:Клеточные процессы]]
[[Категория:Апоптоз|*]]