Минералокортикоиды

Биосинтез минералокортикоидов

Минералокортико́иды, или минералокортикостеро́иды — общее собирательное название подкласса кортикостероидных гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов, общим свойством которых является более сильное и избирательное действие на водно-солевой, чем на углеводный обмен.

Классификация минералокортикоидов

• 11-Дезоксикортикостерон → Кортикостерон → 5α-Дигидрокортикостерон¹ → 3α,5α-Тетрагидрокортикостерон¹
• Альдостерон → 5α-Дигидроальдостерон¹ → 3α,5α-Тетрагидроальдостерон¹
• 5α-Дигидродеоксикортикостерон¹ → 3α,5α-Тетрагидродеоксикортикостерон¹

Физиологическая роль

Естественные минералокортикоиды — альдостерон и дезоксикортикостерон практически не обладают глюкокортикоидной активностью. У человека альдостерон является основным, наиболее физиологически важным и наиболее активным минералокортикоидом. Но это верно не для всех видов животных — у некоторых видов роль основного минералокортикоида играет дезоксикортикостерон.

Основным глюкокортикоидом является кортизол. Без секреции кортизола при стрессе человек не смог бы выжить<ref>Шаблон:Статья</ref>. Он помогает поддерживать концентрацию глюкозы в крови за счёт усиления глюконеогенеза и блокирования поглощения глюкозы тканями, отличными от центральной нервной системы<ref>Шаблон:Cite web</ref>.

Синтетический аналог минералокортикоидных гормонов — флудрокортизон в отличие от естественных минералокортикоидов обладает сильной глюкокортикоидной активностью, но ещё более сильной минералокортикоидной. Поэтому в дозах, замещающих минералокортикоидную недостаточность, он практически не оказывает глюкокортикоидного действия и обычно не даёт характерных «глюкокортикоидных» побочных эффектов. Поэтому флудрокортизон, по крайней мере в рекомендуемых дозах, правомерно рассматривать именно как минералокортикоид.

Минералокортикоиды вызывают усиление канальцевой реабсорбции катионов натрия, анионов хлора и воды и одновременно усиливают канальцевую экскрецию катионов калия и повышают осмолярность тканей (способность тканей удерживать воду), способствуют переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани.

Конечным результатом действия минералокортикоидов является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления<ref>Шаблон:Статья</ref>. В патологических случаях гиперальдостеронизма это приводит к развитию отёков, гипернатриемии, гипокалиемии, гиперволемии, артериальной гипертензии и иногда застойной сердечной недостаточности.

Эпифиз регулирует выработку минералкортикоидов.

Механизм действия

Эффекты минералокортикоидов опосредованы медленными геномными механизмами через ядерные рецепторы, а также быстрыми негеномными механизмами через мембраносвязанные рецепторы и сигнальные каскады.

Геномные механизмы

Стероидогенез, показаны минералокортикоиды эллипсом в правом верхнем углу<ref>Шаблон:Статья</ref>. Обратите внимание, что это не строго ограниченная группа, а континуум структур с усиливающимся минералокортикоидным эффектом, с основным примером альдостерона на вершине.

Минералокортикоиды связываются с минералокортикоидным рецептором в клеточном цитозоле и способны свободно проникать через липидный бислой клетки. Этот тип рецептора активируется при связывании с лигандом. После того, как гормон связывается с соответствующим рецептором, новообразованный комплекс рецептор-лиганд перемещается в клеточное ядро, где он связывается со многими элементами гормонального ответа (HRE) в промоторной области генов-мишеней в ДНК.

Противоположный механизм называется трансрепрессией. Гормональный рецептор без связывания с лигандом взаимодействует с белками теплового шока и предотвращает транскрипцию целевых генов.

Альдостерон и кортизол (глюкостероид) обладают сходным сродством к минералокортикоидному рецептору; однако уровень циркулирующих глюкокортикоидов примерно в 100 раз превышает уровень минералокортикоидов. В тканях-мишенях минералокортикоидов существует фермент, предотвращающий чрезмерную стимуляцию глюкокортикоидами. Этот фермент, 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа II типа (белок: HSD11B2), катализирует дезактивацию глюкокортикоидов до 11-дегидрометаболитов. Известно, что лакрица является ингибитором этого фермента, и хроническое потребление может привести к состоянию, известному как псевдогиперальдостеронизм<ref>Шаблон:Статья</ref>.

Патофизиология

Гиперальдостеронизм (синдром, вызванный повышенным уровнем альдостерона) обычно вызывается либо идиопатической гиперплазией надпочечников, либо аденомой надпочечников. Две основные возникающие проблемы:

1. Гипертония и отеки из-за избыточного содержания Na⁺ и задержки воды.
2. Ускоренное выведение ионов калия (K⁺). При крайней потере K⁺ возникает мышечная слабость и, в конечном итоге, паралич.

Гипоальдостеронизм (синдром, вызванный недостаточной выработкой альдостерона) приводит к солевому истощению, связанному с болезнью Аддисона, хотя классическая врожденная гиперплазия надпочечников и другие болезненные состояния также могут вызывать эту ситуацию. Острая недостаточная выработка (геморрагический адреналит) часто опасна для жизни.

Фармакология

Примером синтетического минералокортикоида является флудрокортизон (Флоринеф).

Важными антиминералокортикоидами являются спиронолактон и эплеренон.

Дальнейшее чтение

• Stewart P (2008): "The Adrenal Cortex " In: Kronenberg, Melmed, Polonsky, Larsen (eds.) Williams Textbook of Endocrinology (11 ed)., Saunders Elsevier, Philadelphia, pp. 445—504.
• Bennett PN and Brown MJ (2008) «Adrenal corticosteroids, antagonists, corticotropin», in Clinical Pharmacology (10ed), Churchill Livingstone Elsevier, Publ. pp. 593—607.
• Hu X, Funder JW (2006) The evolution of mineralocorticoid receptors. Mol Endocrinol. 20(7):1471-8.
• McKay L, Renoir JM, Weigel NL, Wilson EM, McDonnell DP, Cidlowski JA. (2006) International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfamily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors. Pharmacol Rev. Dec;58(4):782-97.
• Pippal JB, Fuller PJ. (2008) Structure-function relationships in the mineralocorticoid receptor. J Mol Endocrinol. 41(6):405-13.