Бупренорфин

Шаблон:Лекарство Бупренорфин (Buprenorphine) — полусинтетический опиод, используемый в заместительной терапии при опиоидной зависимости.

Применение и основные эффекты

Мощное обезболивающее. Синтезируется из опиумного алкалоида тебаина. По структуре и действию близок к налбуфину. Бупренорфин представляет собой частичный агонист μ-опиоидных рецепторов и антагонист κ-опиоидных рецепторов<ref name="Pendergrass">Шаблон:Cite pmid</ref><ref>Шаблон:Cite web</ref>. Применяется в хирургической и онкологической практике. В ряде стран используется при заместительной терапии опиоидной наркомании в качестве более безопасного заместителя, чем метадон. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности бупренорфина делают его уникальным средством по сравнению с другими препаратами для лечения опиоидной зависимости. Может использоваться не только в качестве заместительной терапии, но и для детоксикации людей, зависимых от опиоидов<ref name="Robinson">Шаблон:Cite pmid</ref>. В 2005 году ВОЗ включила бупренорфин и метадон в список «основных лекарственных средств», применение которых считается наиболее эффективным, оправданным и безопасным при опиоидной зависимости<ref>Шаблон:Публикация</ref>.

Заместительная терапия бупренорфином

Шаблон:Main При заместительной терапии бупренорфин принимается раз в день (обычно в виде таблетки, рассасываемой под языком)<ref name="Опиоидная терапия">Опиоидная терапия в Украине может потерять набранные темпы Шаблон:Wayback // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения</ref>. Обладает меньшим, чем у метадона, наркогенным потенциалом<ref name="Менделевич"/><ref name="Ling"/> и в меньшей мере способен вызывать эйфорию<ref name="Ling"/>. Являясь частичным агонистом, может облегчить переход от полных агонистов (прежде всего героина) к антагонистам опиоидных рецепторов и полному воздержанию от применения психоактивных веществ<ref name="Менделевич"/>.

Бупренорфин блокирует действие других опиоидов<ref name="Robinson"/>, ослабляет тягу к опиоидам, предотвращает вред для здоровья, связанный с использованием грязных шприцев<ref name="Опиоидная терапия"/>. Устраняет тягу и абстинентный синдром на 24 часа и более<ref name="Kahan">Шаблон:Cite pmid</ref>, но он может и сам, особенно в начале лечения, спровоцировать абстинентный синдром, так как прочно связывается с рецепторами, вытесняя другие опиаты<ref name="Simoens">Шаблон:Cite pmid</ref>. Поэтому, чтобы начать лечение бупренорфином, пациент с опиоидной зависимостью должен воздерживаться от употребления опиоидов в течение как минимум 12—24 часов и находиться на ранних стадиях опиоидной абстиненции. У пациентов, у которых в кровотоке есть опиоиды, либо у тех, кто не находится на ранних стадиях абстиненции, может вследствие приёма бупренорфина возникнуть острый абстинентный синдром<ref name="SAM2016"/>.

Чаще всего бупренорфин не вызывает клинически значимой физической зависимости, хотя длительное введение высоких доз бупренорфина (включая те, которые используются для лечения опиоидной зависимости) может привести к физической зависимости и симптомам отмены, если лечение резко прекращается; однако эти симптомы обычно выражены слабее, чем при прекращении приёма полных агонистов<ref name="Ling"/>.

При прекращении приёма бупренорфина может возникать лишь умеренный синдром отмены<ref name="Robinson"/>. Тем не менее для предотвращения симптомов отмены бупренорфин следует отменять постепенно, и решение о прекращении терапии бупренорфином должно приниматься после длительного периода заместительной терапии как часть комплексного плана лечения<ref name="Ling"/>.

Ограничивающим фактором для более широкого применения в заместительной терапии является цена препарата (бупренорфин существенно дороже, чем метадон). Бупренорфин обладает антидепрессивным и противотревожным эффектом, что является значимым при его назначении лицам с опиоидной зависимостью, так как у многих из них имеются расстройства настроения и тревожные расстройства. Впрочем, противотревожный и антидепрессивный эффект бупренорфин проявляет уже в дозировках, в десять раз меньших, чем те, что используются при лечении опиоидной зависимости<ref name="Pendergrass"/>. Эффективное лечение сопутствующих психических расстройств у наркозависимых пациентов полезно не только само по себе, но и в плане приверженности пациентов лечению наркозависимости: если пациенты чувствуют себя лучше (менее подавлены или менее тревожны) и если они связывают это улучшение с приёмом препарата, они испытывают больше желания продолжить лечение. По-видимому, это одна из причин, по которой бупренорфин в сочетании с налтрексоном оказывается эффективней при лечении опиоидной зависимости (большее количество пациентов завершают исследование), чем налтрексон без бупренорфина<ref name="McCann"/>.

В качестве лечения опиоидной наркомании бупренорфин получил наибольшее распространение во Франции, где он применяется с 1996 года. В 2002 году одобрен FDA для заместительной терапии героиновой наркомании в США. Терапия бупренорфином получает всё большее распространение в разных странах<ref name="Менделевич">Шаблон:Книга Шаблон:Cite web</ref>.

В некоторых странах (в частности, во Франции<ref name="Менделевич"/>, в США<ref name="Ling">Шаблон:Cite pmid</ref>) используется применяемый сублингвально препарат «Suboxone», который содержит бупренорфин и антагонист опиоидных рецепторов налоксон<ref name="Менделевич"/> (в соотношении 4:1<ref name="Ling"/>). Препарат используется как альтернатива заместительной терапии метадоном или бупренорфином. Антагонистическое действие налоксона не проявляет себя при сублингвальном приеме в связи с низкой биодоступностью; однако в том случае, если больной наркоманией, принимающий «Suboxone», захочет повысить его наркогенный эффект путём внутривенного введения измельчённых и растворённых в воде таблеток, специфическое наркотическое действие не возникнет благодаря блокаде опиоидных рецепторов налоксоном, который обладает высокой биодоступностью при внутривенном введении и более сильным, чем у бупренорфина, сродством к μ-рецепторам<ref name="Менделевич"/>.

Детоксикация

Шаблон:Seealso Длительность лечения бупренорфином при детоксикации составляет в среднем трое суток. Терапевтическое действие начинает развиваться через 10—15 секунд после инъекции. Постепенно исчезают боли в мышцах, голове, суставах; кроме того, препарат быстро и полностью купирует такие симптомы, как гипергидроз, диарея, тошнота, зевота, слезотечение. Болевой синдром бупренорфин купирует практически полностью, также в значительной мере купирует психопатологическую симптоматику<ref name="Гавенко">Шаблон:Книга</ref>Шаблон:Rp.

В публикации ВОЗ отмечалось, что бупренорфин представляет собой лучший из опиоидных препаратов для лечения умеренного и тяжёлого опиоидного абстинентного синдрома<ref name="Clinical guidelines">Шаблон:Cite book</ref>Шаблон:Rp.

Другое применение

Как анальгетик бупренорфин используется для купирования интенсивных болей в послеоперационном периоде, при травмах и при болях другого происхождения (при инфаркте миокарда, у онкологических больных, при почечной колике, при ожогах и др.). Может применяться для премедикации и как компонент общей анестезии при длительных операциях<ref name="Машковский-16-бупренорфин">Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая Волна, 2012. — С. 155—156. — 1216 с. — ISBN 5-7864-0218-7.</ref>.

Анальгетическая активность бупренорфина значительно (в 20—30 раз) превышает таковую у морфина, при этом бупренорфин также действует более длительно (при сублингвальном использовании — до 8—12 часов). Оказывает противошоковый эффект при травмах<ref name="Машковский-16-бупренорфин"/>.

Перспективной областью исследований является исследование лечения бупренорфином синдрома отмены опиоидов у новорождённых, матери которых принимали опиоиды во время беременности. В этой области бупренорфин показал себя лучшим средством, чем морфин<ref name="Pendergrass"/>.

Существуют также некоторые данные, что бупренорфин может быть эффективен при лечении зависимости от кокаина<ref>Шаблон:Cite pmid</ref> (исследования на ограниченном количестве пациентов показали эффективность бупренорфина в сочетании с налтрексоном у пациентов с кокаиновой зависимостью<ref name="McCann">Шаблон:Cite pmid</ref>).

Перспективным также является применение бупренорфина или бупренорфина в сочетании с налтрексоном при алкогольной зависимости (доказано, что бупренорфин снижает употребление алкоголя у крыс)<ref name="McCann"/>.

Бупренорфин является перспективным средством лечения депрессии и тревоги<ref name="Pendergrass"/> и может быть полезен как альтернативное традиционным антидепрессантам средство для лечения резистентной депрессии<ref name="Pendergrass"/><ref name="Быков">Шаблон:Книга</ref>, в том числе у тех пациентов с резистентной депрессией, кто не имеет опиоидной зависимости в анамнезе. В США бупренорфин официально утверждён как средство для лечения депрессии<ref name="Быков"/>.

Предполагается также, что бупренорфин может обладать эффективностью в лечении психозов<ref name="McCann"/>.

Исследования

Исследования показывают бо́льшую эффективность и лучшую переносимость бупренорфина в сравнении с клонидином<ref name="ООН">Современные методы лечения наркомании: обзор фактических данных Шаблон:Wayback. — Организация Объединенных Наций: Управление по наркотикам и преступности, Нью-Йорк, 2003. — 31 с.</ref>. В частности, как показал кокрановский обзор, охвативший ряд РКИ, бупренорфин более эффективен при лечении синдрома отмены опиоидов, чем агонисты α₂-адренорецепторов клонидин и Шаблон:Нп3, в отношении тяжести синдрома отмены, продолжительности лечения и вероятности его завершения<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Опубликованный в 2014 году в Шаблон:Нп3 обзор, в котором сравнивались заместительная терапия бупренорфином и заместительная терапия метадоном, показал, что в диапазонах средних доз результаты сравнения неоднозначны: некоторые исследования, включённые в обзор, показали сходный терапевтический эффект этих двух препаратов, а в некоторых исследованиях предполагается, что метадон эффективнее в отношении удержания на лечении или снижения употребления запрещённых опиоидов. Только одно рассмотренное в обзоре исследование сравнивало высокие дозы бупренорфина и метадона, и оно показало одинаковый терапевтический эффект<ref name="Thomas"/>.

По данным когортного исследования в Великобритании, охватившего 11 033 участника, заместительная терапия бупренорфином связана с более низким риском смертности от самых разных причин, в частности отравлений, чем заместительная терапия метадоном<ref>Шаблон:Cite pmid</ref>.

Фармакокинетика

При введении бупренорфина под язык C_max составляет 1 час, период полувыведения при сублингвальном и внутримышечном введении — 3—6 часов. Бупренорфин подвергается биотрансформации в печени, выделяется в виде метаболитов главным образом с желчью<ref name="Машковский-16-бупренорфин"/>.

Побочные эффекты, передозировка и взаимодействия

Бупренорфин обладает высоким профилем клинической безопасности<ref name="Ling"/><ref>Шаблон:Cite pmid</ref>. Ему свойствен очень низкий риск передозировки<ref name="Kahan"/>, а в случае возникновения передозировки вызывает меньшее, чем другие опиаты, угнетение дыхания — основную причину смерти при передозировке опиатов. Тем не менее сочетанию бупренорфина с другими депрессантами (например, алкоголем, бензодиазепинами) присущ значительный риск угнетения дыхания, что особенно значимо, учитывая, что опиоидной зависимости часто сопутствует зависимость от алкоголя или бензодиазепинов<ref name="Simoens"/>.

К наиболее частым побочным эффектам бупренорфина относятся седация, запор, тошнота<ref name="Kahan"/>, рвота, сонливость, головная боль, сухость во рту, угнетение дыхания<ref name="Машковский-16-бупренорфин"/>, бессонница, признаки абстинентного синдрома, потливость, головокружение, тревожность, депрессия, астения, воспалительные заболевания дыхательных путей, боли в спине и в животе, аллергические реакции<ref>Шаблон:Cite web</ref>, затуманенное зрение или расширенные зрачки, тремор, сердцебиение, нарушение внимания. Возможно развитие надпочечниковой недостаточности<ref name="SAM2016"/>. Преимуществами этого препарата как парциального опиоидного агониста являются умеренные (в сравнении с морфином и другими полными μ-агонистами) эффекты со стороны дыхательной системы, менее выраженный наркогенный эффект, замедленное развитие толерантности, отсутствие значимого влияния на гемодинамику, невысокая способность подавлять моторику кишечника<ref name="Менделевич"/>. В отличие от метадона<ref name="Thomas">Шаблон:Cite pmid</ref>, не вызывает удлинения интервала QT<ref name="Kahan"/><ref name="Thomas"/> — побочного эффекта, который может привести к опасным сердечным аритмиям<ref name="Thomas"/>. С меньшей вероятностью, чем метадон, вызывает эректильную дисфункцию. Пациенты, получающие бупренорфин, показывают лучшие результаты по когнитивным и психомоторным тестам, чем пациенты, получающие метадон, а когнитивные расстройства, вызванные одновременным приёмом бензодиазепинов и бупренорфина, менее выражены, чем при одновременном приёме бензодиазепинов и метадона<ref name="Kahan"/>.

В целом бупренорфин меньше взаимодействует с лекарствами, чем метадон<ref name="Thomas"/>. В частности, достоинством бупренорфина является низкий риск лекарственных взаимодействий с противовирусными средствами, используемыми при лечении ВИЧ / СПИДа<ref name="Ling"/>.

Все новорождённые, подвергшиеся воздействию бупренорфина, должны наблюдаться на предмет возникновения неонатального абстинентного синдрома. Исследования показали, что в случае приёма бупренорфина беременной женщиной неонатальный абстинентный синдром протекает легче и длится меньше, чем в случае приёма беременной женщиной метадона<ref name="Kahan"/>.

Бупренорфин может присутствовать в грудном молоке в количествах, коррелирующих с уровнем бупренорфина в сыворотке крови кормящей матери; однако, поскольку бупренорфин подвергается высокому метаболизму при первом прохождении и имеет низкую биодоступность при пероральном приёме, на организм младенцев при кормлении грудью препарат действует мало. Кроме того, грудное вскармливание не влияет на проявления неонатального абстинентного синдрома и ход его лечения. Женщинам следует учитывать преимущества грудного вскармливания для своих детей, сопоставляя эти преимущества c потенциальным риском воздействия небольшой доли бупренорфина в грудном молоке<ref name="Kahan"/>.

Противопоказания и меры предосторожности

Противопоказания и меры предосторожности такие же, как для других аналогичных наркотических анальгетиков.

Формы выпуска

Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь и сублингвального применения; раствора для инъекций в ампулах; в виде трансдермальной терапевтической системы, высвобождающей бупренорфин с той или иной скоростью<ref name="Машковский-16-бупренорфин"/>; в виде буккальной плёнки<ref name="SAM2016">Шаблон:Cite web</ref>.

Физические свойства

Белый кристаллический порошок, трудно растворим в воде, растворим в спирте<ref name="Машковский-16-бупренорфин"/>.

Злоупотребление

Как и ряд других опиоидов, бупренорфин может вызывать эйфорию. В ряде стран бупренорфином злоупотребляют, используя различные пути его введения (сублингвальный приём, интраназальный и инъекционный); в этих странах препарат приобрёл популярность как заменитель героина или как основной наркотик. Большой процент лиц, злоупотребляющих психоактивными веществами, в некоторых районах Франции, Ирландии, Шотландии, Индии, Непала, Бангладеш, Пакистана и Новой Зеландии сообщил о злоупотреблении бупренорфином путём инъекций и в сочетании с бензодиазепинами<ref>Шаблон:Cite web</ref>.

Литература

• Linhardt K, Ravn C, Gizurarson S, Bechgaard E. Intranasal absorption of buprenorphine-in vivo bioavailability in sheep. Int J Pharm 2000; 205(1-20): 159-63.